Экватор, таблетки, 10/5 мг, таблетки, №30
Gedeon Richter, Венгрия

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Экватор — комбинированный препарат с фиксированной комбинацией доз действующих веществ лизиноприла и амлодипина.

Лизиноприл

Лизиноприл — ингибитор фермента пептидилдипептидазы. Ингибирует АПФ, который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение уровня последнего может приводить к повышению содержания калия в плазме крови.

Поскольку считается, что в основе механизма, благодаря которому лизиноприл снижает АД, лежит угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл снижает АД даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининазе II — ферменту, разрушающему брадикинин. Играют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного возодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла, еще не выяснено.

Амлодипин

Амлодипин — это дигидропиридиновый ингибитор поступления ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует их поступление через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

На данный момент точные причины положительного эффекта амлодипина при стенокардии неизвестны; однако известно, что снижение общей ишемической нагрузки происходит за счет следующих двух механизмов:

• амлодипин вызывает расширение периферических артериол и таким образом снижает общее периферическое сопротивление сосудов, преодолевает сердце (постнагрузку). Поскольку ЧСС остается стабильной, разгрузка сердца приводит к снижению уровня потребления энергии миокардом и потребности миокарда в кислороде;
• амлодипин вызывает расширение главных коронарных артерий и артериол, как нормальных, так и расположенных в зоне ишемии. Это приводит к повышению уровня поступления кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала).

Применение амлодипина 1 раз в сутки ежедневно приводит к клинически значимому снижению АД у пациентов с АГ как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 ч. Вследствие медленного начала действия быстрый гипотензивный эффект не наступает.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина повышает переносимость физической нагрузки, увеличивает продолжительность интервала до приступа стенокардии, задерживает развитие депрессии сегмента ST (на 1 мм), а также снижает частоту приступов стенокардии и частоту приема нитроглицерина.

Амлодипин не проявляет какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов в плазме крови и может применяться при лечении больных БА, сахарным диабетом 2-го типа и подагрой.

Фармакокинетика

Лизиноприл

Лизиноприл — ингибитор АПФ для перорального применения, не содержит сульфгидрильной группы.

Всасывание. После приема внутрь С_max в плазме крови достигается через 7 ч, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечали тенденцию к небольшой задержке во времени достижения С_max в плазме крови. На основании данных о выделении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет около 25%, вариабельность у разных пациентов составляет 6–60% в исследованном диапазоне доз (5–80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16%. Всасывание лизиноприла не зависит от приема пищи.

Распределение. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего АПФ. Исследования на крысах показали, что лизиноприл практически не проникает через ГЭБ.

Выведение. Лизиноприл не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном применении эффективный T_? лизиноприла составляет 12,6 ч. Почечный клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет примерно 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови имеет длительный терминальный T_?, что не способствует накоплению препарата в организме. Вероятно, этот терминальный T_? представляет насыщаемое связывание с АПФ и не носит дозозависимого характера.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени у пациентов с циррозом печени привело к снижению всасывания лизиноприла (примерно на 30% в соответствии с данными о выделении с мочой), однако влияние препарата увеличилось (примерно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, который выводится ними, но это снижение становится клинически значимым только при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается только на 13%, тогда как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе. После 4 ч гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60%, а диализный клиренс составляет 40–55 мл/мин.

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечали более высокую концентрацию лизиноприла в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125%), но, на основании данных о выделении с мочой, всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16% по сравнению со здоровыми лицами.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечают более высокую концентрацию лизиноприла в крови и более высокие значения AUC (больше примерно на 60%) по сравнению с показателями у молодых пациентов.

Амлодипин

Всасывание. После применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая C_max в плазме крови через 6–12 ч после применения. Биодоступность составляет, по разным оценкам, 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение и связывание с белками крови. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение. Терминальный T_? из плазмы крови составляет около 35–50 ч и соответствует применению препарата 1 раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивного метаболита, и только 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Клинические данные о применении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению T_? и AUC примерно на 40–60%.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения C_max препарата в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых больных практически одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_?.

Увеличение AUC и T_? у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для данной возрастной группы.

Комбинированный препарат с фиксированной дозой

Не описано фармакокинетических взаимодействий между активными компонентами лекарственного средства Экватор, таблеток. Фармакокинетические параметры (AUC, C_max, t_max, T_?) не отличались от таковых после введения активных компонентов в отдельности.

Прием пищи не влияет на всасывание препарата Экватор, таблеток, в ЖКТ.

Показания

эссенциальная АГ у взрослых.

Заместительная терапия у пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного применения лизиноприла и амлодипина в указанных дозах.

Применение

рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Максимальная суточная доза — 1 таблетка.

Как правило, комбинированный препарат с фиксированной комбинацией доз лизиноприла и амлодипина не следует применять для начальной терапии.

Препарат Экватор, таблетки 5 мг/10 мг, 20 мг/5 мг, 20 мг/10 мг, показан только пациентам, для которых титрованные оптимальные поддерживающие дозы лизиноприла и амлодипина составляют 5 мг, 10 мг; 20 мг, 5 мг; 20 мг, 10 мг соответственно. Если необходимо корригировать дозу, можно рассмотреть титрование дозы отдельных компонентов препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с почечной недостаточностью необходимо провести индивидуальное титрование свободными комбинациями лизиноприла и амлодипина. Во время терапии препаратом Экватор необходимо проводить постоянное наблюдение за функцией почек, а также за содержанием калия и натрия в плазме крови. В случае нарушения функции почек прием препарата Экватор следует прекратить и заменить терапией отдельными составляющими с соответствующими изменениями доз. Амлодипин не выводится при диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Четкие рекомендации по режиму дозирования для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не установлены. Чтобы определить оптимальную стартовую и поддерживающую дозу для лиц с печеночной недостаточностью, режим дозирования необходимо определять в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

Фармакокинетические исследования амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. Применение амлодипина у больных с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с минимальной дозы и медленно титровать до оптимальной.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пациентам пожилого возраста препарат следует назначать с осторожностью.

По эффективности или профилю безопасности амлодипина или лизиноприла изменений, связанных с возрастом пациентов, не выявлено. Для определения оптимальной поддерживающей дозы у таких больных необходимо в индивидуальном порядке определять режим дозирования для лизиноприла и амлодипина.

Противопоказания

связанные с лизиноприлом: повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ; наличие в анамнезе ангионевротического отека после применения ингибитора АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек; первичный гиперальдостеронизм; стеноз почечной артерии (одной или обеих); применение у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN 69); уровень креатинина в плазме крови >220 мкмоль/л; одновременное применение Экватора с продуктами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²); период беременности или женщины, планирующие беременность; период кормления грудью (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Связанные с амлодипином: повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина; тяжелая артериальная гипотензия; шок (в том числе кардиогенный шок); выраженный стеноз аорты или митрального клапана либо гипертрофическая кардиомиопатия с нарушениями гемодинамики; гемодинамическая сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней); острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала).

Повышенная чувствительность к любым вспомогательным веществам препарата.

Побочные эффекты

обычно преходящие и слабовыражены, поэтому прерывать курс терапии приходится редко. Чаще отмечались головная боль, кашель и головокружение.

По системам органов и частоте проявлений: очень часто (?1/10), часто (?1/100 до <1/10); нечасто (?1/1000 до <1/100), редко (?1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных), побочные эффекты, возникавшие и зарегистрированные в ходе лечения лизиноприлом и амлодипином:

*Получены данные о том, что синдром может включать один или более из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления.

**Чаще соответствует холестазу.

При применении амлодипина также зарегистрированы исключительные случаи возникновения экстрапирамидного синдрома.

Особые указания

все приведенные ниже предупреждения, связанные с применением отдельных компонентов, также относятся к комбинированному препарату Экватор.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическую артериальную гипотензию редко отмечают у пациентов с неосложненной АГ. Существенное снижение АД у пациентов с АГ, принимающих лизиноприл, может возникать с уменьшением ОЦК вследствие применения диуретиков, строгой бессолевой диеты, диализа, диареи, рвоты, а также у больных с выраженной ренинзависимой АГ.

У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без последней, зарегистрированы случаи возникновения симптоматической гипотензии. Подобные случаи наиболее вероятны у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности вследствие применения высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии следует вести наблюдение за параметрами гипотензивного эффекта после применения начальной дозы. Эти рекомендации касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует придать положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями и восполнить потерю жидкости (в/в вливание физиологического р-ра) при необходимости. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению препарата, и дальнейшее дозирование обычно не вызывает проблем после повышения АД в результате увеличения ОЦК.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД лизиноприл может привести к дополнительному снижению системного АД. Это известный эффект, обычно не являющийся причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия симптоматическая, может потребоваться снижение дозы или отмена лизиноприла.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда. Лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, подверженных риску дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения вазодилататорами. Это больные с систолическим АД 100 мм рт. ст. или ниже либо с кардиогенным шоком. В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу следует снизить, если систолическое АД составляет 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы следует снизить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое АД составляет 100 мм рт. ст. или ниже. При сохранении артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. сохраняется более 1 ч) лизиноприл следует отменить.

Стеноз аорты, гипертрофическая кардиомиопатия, стеноз митрального клапана. Как и все сосудорасширяющие средства, лизиноприл следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и стенозом митрального клапана, такими как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия легкой и умеренной степени.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина пациента, а затем — в зависимости от реакции больного на лечение. У таких пациентов необходимо вести наблюдение за содержанием калия и креатинина в плазме крови.

У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к еще большему нарушению функции почек. У таких больных возможно развитие ОПН, как правило, обратимой.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, как правило, обратимое после отмены препарата, поэтому применение лизиноприла противопоказано у таких больных (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При наличии у пациента также реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение этих пациентов необходимо начинать с низких доз при тщательном медицинском наблюдении и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, их применение следует прекратить, при этом функции почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с АГ без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдали повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, в большинстве случаев — минимальное или преходящее, выраженное при одновременном применении лизиноприла и диуретика и наиболее характерное для пациентов с предыдущим поражением почек. Подобное состояние может потребовать снижения дозы и/или отмены диуретика и/или лизиноприла.

При остром инфаркте миокарда не следует начинать лечение лизиноприлом больных с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в плазме крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут). Если на фоне лечения лизиноприлом развивается нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме крови превышает 265 мкмоль/л или вдвое превышает значение до начала лечения), применение лизиноприла необходимо отменить.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек. Возникновение ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани отмечено у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в том числе лизиноприл. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить применение препарата Экватор. Пациенту следует находиться под наблюдением врача до полного и устойчивого исчезновения симптомов. Даже в случае отека языка, который не сопровождается дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани или языка, может угрожать жизни и приводить к летальному исходу. В таких случаях следует предпринять меры неотложной помощи. Надлежащие меры включают применение эпинефрина и/или поддержание свободной проходимости дыхательных путей, одновременно нужно вести наблюдение за жизненно важными функциями организма. Пациент должен находиться под наблюдением врача до полного и стабильного исчезновения симптомов.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у лиц других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут подвергаться повышенному риску ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ.

Анафилактоидные реакции у пациентов при проведении гемодиализа. Отмечали возникновение анафилактоидных реакций у больных при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например AN 69), применявших ингибитор АПФ. У таких пациентов следует применять фильтр другого типа или назначать антигипертензивный препарат другой группы. Применение лизиноприла противопоказано для этой категории пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП. Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время прохождения афереза ЛПНП с декстран сульфатом, развивались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Возникновения подобных реакций можно избежать, если воздерживаться от терапии ингибиторами АПФ перед каждым сеансом афереза.

Десенсибилизация ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Иногда у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции. Возникновения подобных реакций, угрожающих жизни, можно избежать, если временно прекратить терапию ингибиторами АПФ.

Печеночная недостаточность. Очень редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и приводил к мгновенному некрозу печени и иногда — летальному исходу. Механизм этого синдрома не выявлен. Пациентам, принимающим Экватор, у которых развивается желтуха или отмечается повышение печеночных ферментов, необходимо прекратить применение препарата и обратиться за медицинской помощью.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось возникновение нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У больных с нормальной функцией почек и без других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Препарат Экватор следует применять с осторожностью у пациентов с коллагенозом сосудов, получающих иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом либо при наличии комбинации этих факторов, особенно если функция почек изначально нарушена. У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, которые в некоторых случаях были нечувствительны к интенсивной терапии антибиотиками. Если такие больные применяют таблетки Экватор, рекомендуется периодический контроль количества лейкоцитов, а пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать о любых признаках проявления инфекции.

Двойная блокада РААС. На основании имеющихся данных сочетанное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина IІ или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). По этой причине двойная блокада РААС путем одновременного применения с АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина IІ или алискиреном не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС абсолютно показана, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД.

АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина IІ не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Раса. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у лиц других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, у пациентов негроидной расы лизиноприл может быть менее эффективен в отношении снижения АД, чем у пациентов другой расовой принадлежности, что, вероятно, обусловлено более высокой частотой состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы с АГ.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ отмечалось возникновение кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, устойчивый и исчезает после прекращения лечения ингибиторами АПФ. Вызванный ингибиторами АПФ кашель следует рассматривать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургическое вмешательство, анестезия. При больших операциях или при применении средств для наркоза, вызывающих артериальную гипотензию, лизиноприл тормозит компенсаторное высвобождение ангиотензина II. Артериальную гипотензию, отмечаемую в этом случае, в соответствии с описанным механизмом можно устранить введением 0,9% р-ра натрия хлорида.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов при лечении ингибиторами АПФ наблюдалось повышение содержания калия в плазме крови. Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, острой сердечной недостаточностью, при дегидратации, метаболическом ацидозе, у пациентов, принимающих одновременно калийсберегающие диуретики, препараты калия или заменители соли, содержащие калий, или у больных, принимающих другие препараты, повышающие содержание калия в плазме крови (например гепарин). Если есть показания к одновременному применению препарата Экватор с вышеуказанными лекарственными средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Первичный гиперальдостеронизм. Для пациентов с первичным гиперальдостеронизмом ингибиторы АПФ неэффективны, поэтому применение лизиноприла не рекомендуется.

Протеинурия. Существуют единичные случаи развития протеинурии у пациентов, особенно со сниженной функцией почек или после приема высоких доз лизиноприла. В случае клинически значимой протеинурии (>1 г/сут) препарат следует применять только после оценки терапевтической пользы и потенциального риска и при постоянном контроле клинических и биохимических показателей.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом, применяющих гипогликемические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Препараты лития. Как правило, не рекомендована комбинация препаратов лития и лизиноприла (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Связанные с амлодипином

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью. У больных с сердечной недостаточностью амлодипин следует применять с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) в группе пациентов, получавших амлодипин, отек легких регистрировался чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо.

Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечаются удлинение T_? амлодипина и повышение значения AUC, однако соответствующие рекомендации по дозированию не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования, а повышать дозу необходимо с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью могут потребоваться медленное титрование дозы и тщательное наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста повышать дозу следует с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение при почечной недостаточности. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится с помощью диализа.

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Экватор противопоказан в период беременности. Применение препарата не следует начинать в период беременности или у женщин, планирующих беременность.

При установлении беременности лечение препаратом Экватор требуется немедленно прекратить и перевести пациентку на другое гипотензивное средство, разрешенное к применению в период беременности.

Кормление грудью. Применение препарата Экватор в период кормления грудью противопоказано.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Экватор у детей не установлены. Препарат противопоказан этой группе пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат может влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами с повышенным риском травматизма (особенно в начале применения), поэтому индивидуально следует определять, при какой дозе можно управлять автомобилем или выполнять работу, связанную с риском повышенного травматизма.

Связанная с лизиноприлом. Риск развития головокружения или повышенной утомляемости.

Связанная с амлодипином. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. У пациентов, испытывающих головокружение, головную боль, повышенную утомляемость или тошноту, может нарушаться способность к реагированию. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Взаимодействия

взаимодействия, связанные с лизиноприлом

Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путем сочетанного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая ОПН) по сравнению с монотерапией.

Диуретики. При применении лизиноприла с диуретиками антигипертензивный эффект усиливается и наблюдается резкое снижение АД. Риск развития симптоматической гипотензии при применении лизиноприла возможно снизить путем отмены диуретика до начала лечения лизиноприлом.

Вещества, повышающие уровень калия: калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, амилорид, триамтерен), добавки калия или заменители, содержащие соли калия, которые могут повысить уровень калия. Применение таких препаратов может привести к гиперкалиемии в сочетании с ингибиторами АПФ, особенно у больных с печеночной недостаточностью. Если необходимо применять вышеуказанные лекарственные средства с лизиноприлом, рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови и функциональных показателей почек.

Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечали обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и токсичность. Одновременное применение препаратов лития и тиазидных диуретиков может повышать риск развития литиевой токсичности и усиливать уже повышенную литиевую токсичность на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения этой комбинации необходимо контролировать содержание лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

НПВП. При долгосрочном применении НПВП, в том числе и ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут), может снижаться антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

НПВП и ингибиторы АПФ приводят к аддитивному эффекту повышения калия в плазме крови, что может привести к ухудшению функции почек. Этот эффект обратим. Редко может возникнуть ОПН, особенно у больных с нарушениями функции почек, таких как пациенты пожилого возраста, или при обезвоживании.

Лекарственные средства, подавляющие функцию костного мозга. При одновременном применении с лизиноприлом повышают риск возникновения нейтропении и/или агранулоцитоза.

Эстрогены. При одновременном назначении возможно снижение гипотензивного эффекта лизиноприла за счет задержки жидкости в организме.

Золото. Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение, артериальную гипотензию, которая может быть тяжелой) могут возникать чаще при одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов инъекционного золота, например натрия ауротиомалата.

Другие антигипертензивные лекарственные средства. Одновременное применение этих препаратов может усиливать гипотензивное действие лизиноприла. Одновременное применение с нитроглицерином или другими вазодилататорами может еще больше снизить АД.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, средства для наркоза, анестезии, наркотические средства при одновременном применении с ингибиторами АПФ усиливают гипотензивное действие (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Противодиабетические средства. Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулины, пероральные гипогликемизирующие средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Этот эффект обычно возникает в течение первых недель комбинированного лечения, а также у больных с почечной недостаточностью.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, блокаторы бета-адренорецепторов, нитраты. Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в кардиологических дозах, тромболитиками, блокаторами бета-адренорецепторов и/или нитратами.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты (системные кортикостероиды) могут привести к повышению риска появления лейкопении при применении с ингибиторами АПФ.

Антациды снижают биодоступность при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Этанол усиливает гипотензивный эффект.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к усилению влияния амлодипина, а значит, к повышению риска возникновения артериальной гипотензии. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, показан клинический контроль с возможной коррекцией дозы амлодипина.

Индукторы CYP 3A4. Нет информации о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин. Одновременное введение с индукторами CYP 3A4 (например рифампицином, препаратами, содержащими зверобой — Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Одновременное применение амлодипина вместе с индукторами CYP 3A4 следует проводить с осторожностью.

Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к повышению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его гипотензивное действие.

Дантролен (инфузия). В ходе исследований на животных после применения верапамила и в/в введения дантролена наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и последующим летальным исходом. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивное действие амлодипина усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств, которые имеют антигипертензивные свойства.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение повторных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к повышению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с соответствующей концентрацией при монотерапии симвастатином. Дозу симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, следует ограничить 20 мг/сут.

Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина, требуется регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, коррекция дозы.

Циклоспорин. Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении у здоровых добровольцев или в других группах не проводили, за исключением применения у больных с трансплантированной почкой, у которых отмечали непостоянное повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, снизить дозу циклоспорина.

Передозировка

передозировка препарата Экватор может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией, острой сосудистой недостаточности, электролитному дисбалансу, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, учащенному сердцебиению, брадикардии, головокружению, тревоге и кашлю. Сообщалось о развитии значительной и, возможно, длительной системной артериальной гипотермии, включая шок с летальным исходом. Рекомендуется проведение симптоматического лечения (придать пациенту положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями, установить наблюдение и, при необходимости, поддерживать сердечную и дыхательную функции, АД, ОЦК и электролитный баланс, а также концентрацию креатинина в плазме крови). В случае значительной артериальной гипотензии необходимо приподнять нижние конечности выше уровня головы пациента, который находится в положении лежа. Если введение жидкости не дало достаточного результата, может потребоваться поддерживающая терапия в виде введения периферических вазопрессоров, при отсутствии противопоказаний к их применению. Возможна терапия ангиотензином II, если препарат доступен. В/в введение глюконата кальция может выявить положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов. Поскольку амлодипин всасывается медленно, в некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка (или искусственно вызванная рвота) и введение сорбентов и натрия сульфата. Поскольку амлодипин хорошо связывается с белками крови, диализ неэффективен.

Лизиноприл можно вывести из системного кровотока путем гемодиализа. Использование высокопроточных полиакрилонитриловых мембран при диализе не рекомендуется.

Условия хранения

в оригинальной упаковке для защиты от действия света и влаги при температуре не выше 25 °С.