Фемостон® Конти, таблетки покрытые оболочкой, 1 мг/5 мг, №28
Abbott Laboratories, США

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Действующее вещество препарата 17?-эстрадиол обладает химическим и биологическим сходством с эстрадиолом — женским половым гормоном. Действие 17?-эстрадиола заключается в замещении дефицита выработки природного эстрогена у женщин в период менопаузы и уменьшении выраженности ее симптомов.

Эстрогены препятствуют утрате массы костной ткани после менопаузы либо овариэктомии.

Действующее вещество препарата дидрогестерон является прогестином, активным при введении per os, чьи эффекты сопоставимы с таковыми прогестерона при парентеральном пути введения последнего.

Ввиду стимуляции эстрогенами роста эндометрия, в отсутствие применения прогестина они повышают риск развития гиперплазии эндометрия, а также карциномы. Индуцированный эстрогенами риск у женщин с сохраненной маткой существенно снижается при добавлении прогестагена к лечению.

Данные клинических исследований

Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. Уменьшение выраженности симптомов менопаузы отмечали в первые несколько недель лечения.

У 88% женщин в течение 10–12-го месяцев терапии наблюдалась аменорея (отсутствие кровотечений, а также кровянистых выделений). У 15% женщин в течение первых 3 мес терапии и у 12% — в 10–12-й месяцы терапии отмечали нерегулярные кровотечения и/либо кровянистые выделения.

Профилактика остеопороза. Недостаток продукции эстрогенов после наступления менопаузы ведет к повышенной резорбции костной ткани наряду с уменьшением костной массы. Воздействие эстрогенов на плотность костной ткани имеет дозозависимый характер. Протекторный эффект эстрогенов существует исключительно в период их применения. По завершении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы аналогична таковой у женщин, которые не получали данное лечение.

Результаты исследования Women Health Initiative (WHI) и метаанализ других исследований демонстрируют снижение риска переломов бедра, позвонков, а также других видов переломов, вызванных остеопорозом, при применении ЗГТ у здоровых в основном женщин в монотерапии эстрогеном либо в комбинации с прогестином. Кроме того, при применении ЗГТ возможно предотвращение возникновения переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/либо диагностированным остеопорозом, однако данные об этом лимитированы.

Спустя 1 год терапии препаратом плотность костной ткани в люмбальном отделе позвоночника повышалась приблизительно на 4,0±3,4% (среднее значение ±стандартное отклонение (СО)). У 90% пациенток на фоне терапии плотность костной ткани повышалась либо оставалась неизмененной.

Также отмечалось воздействие Фемостон Конти на плотность костной ткани бедренной кости. Спустя 1 год терапии препаратом Фемостон Конти плотность костной ткани шейки бедра составляла 1,5±4,5% (среднее значение ± СО), для вертела — 3,7±6,0% (среднее значение ± СО) и для треугольника Вардса — 2,1±7,2% (среднее значение ± СО). Часть женщин, у которых после терапии препаратом Фемостон Конти плотность костной ткани осталась неизмененной либо повысилась, составила 71; 66 и 81% соответственно.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Абсорбция. Абсорбция эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол быстро абсорбируется в пищеварительном тракте.

В табл. 1 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для микронизированного эстрадиола.

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 1 мг

Распределение. Эстрогены определяются в несвязанном либо связанном состоянии. В связь с белками плазмы крови вступает примерно 98–99% дозы эстрадиола (из которых 30–52% — с альбумином и примерно 46–69% — с глобулином, связывающим половые гормоны).

Биотрансформация. После введения per os эстрадиол активно метаболизируется. Основными метаболитами в конъюгированном и неконъюгированном виде являются эстрон, а также эстрона сульфат. Указанные метаболиты могут содействовать эстрогенным эффектам напрямую либо после трансформации в эстрадиол. Эстрона сульфат может претерпевать энтерогепатическую циркуляцию.

Выведение. В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. T_? составляет 10–16 ч. Отмечается экскреция эстрогенов в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени. При ежедневном введении per os препарата концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через 5 дней. В большинстве случаев С_ss достигается на 8–11-й день приема.

Дидрогестерон

Абсорбция. После введения per os отмечается быстрая абсорбция дидрогестерона c T_max 0,5–2,5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная доза 20 мг по сравнению с в/в инфузией 7,8 мг) — 28%.

В табл. 2 представлены средние постоянные установленные фармакокинетические показатели дозы дидрогестерона и дигидродидрогестерона (ДГД). Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 5 мг

Распределение. После в/в введения дидрогестерона V_ss составляет около 1400 л. Связь с белками плазмы крови дидрогестерона и ДГД составляет >90%.

Биотрансформация. После введения per os дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Т_max основного активного метаболита 20?-ДГД достигается приблизительно через 1,5 ч после приема дозы. Концентрация ДГД в плазме крови преимущественно выше по сравнению с исходным веществом. Отношение AUC и C_max ДГД и дидрогестерона составляет примерно 40 и 25 соответственно. Средний конечный T_? дидрогестерона и ДГД составляет 5–7 и 14–17 ч соответственно.

Универсальным качеством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17?-гидроксилирования. Указанный факт обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности дидрогестерона.

Выведение. После введения per os меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выделяется через почки. Общий плазменный клиренс — 6,4 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 ч. ДГД определяется в моче в основном в виде глюкуронида.

Зависимость от дозы и времени. При однократном и многократном пероральном применении доз в диапазоне 2,5–10 мг отмечается линейный характер фармакокинетики. Сравнение кинетики одноразовой и многоразовой доз демонстрирует отсутствие изменений фармакокинетики дидрогестерона и ДГД в результате повторного применения. Равновесное состояние достигалось через 3 дня терапии.

Показания

• ЗГТ с целью устранения симптомов, вызванных низким уровнем эстрогенов, у женщин в период менопаузы через ?12 мес от момента последней менструации.
• Предупреждение остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов. Фемостон Конти рекомендован к применению у пациенток исключительно при непереносимости либо имеющихся противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Опыт терапии у женщин в возрасте >65 лет лимитирован.

Применение

для применения per os каждый день соответственно непрерывному комбинированному режиму (см. описание ниже).

По 1 таблетке ежедневно в течение каждого 28-дневного цикла. Каждый блистер предназначен для терапии в течение 28 дней. После этого необходимо незамедлительно начать новый цикл. Такие последовательные циклы терапии являются непрерывными.

С целью терапии недостатка продукции эстрогенов у женщин в постменопаузальный период в качестве начальной и поддерживающей дозы необходимо принимать минимальную эффективную дозу, а продолжительность терапии должна быть наиболее короткой (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Возможно начало непрерывной комбинированной терапии препаратом Фемостон Конти сообразно продолжительности периода от начала менопаузы и выраженности симптомов. У женщин с естественным наступлением менопаузы возможен старт терапии препаратом через 12 мес после последней менструации. Терапию у женщин с хирургической менопаузой можно начинать незамедлительно после вмешательства.

Подбор дозы должен быть индивидуальным и определяться клиническим ответом.

Терапия может быть начата в любой удобный день у женщин, не применяющих ЗГТ, либо у женщин, которые переходят с непрерывной комбинированной ЗГТ. Если женщина переходит с циклической либо непрерывной последовательной ЗГТ, терапия должна стартовать сразу со следующего дня после завершения предыдущего цикла.

В случае пропуска дозы необходимо ее принять в кратчайшие сроки. Если прошло >12 ч, рекомендовано пропущенную таблетку не принимать, а продолжать с приема следующей таблетки. При пропущенном приеме таблетки возможно повышение риска возникновения прорывного кровотечения либо кровянистых выделений.

Прием Фемостона Конти от приема пищи не зависит.

Дети. У этой категории пациентов указанное лекарственное средство не применяют.

Противопоказания

• установленный ранее, имеющийся либо подозреваемый рак молочной железы;
• диагностированные либо подозреваемые эстрогензависимые опухоли (к примеру рак эндометрия);
• вагинальные кровотечения неустановленного происхождения;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• активная венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия a. pulmonalis);
• тромбофилическое расстройство (к примеру дефицит протеина C, протеина S либо антитромбина, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• тромбоэмболическое заболевание артерий (к примеру стенокардия, инфаркт миокарда) в острый период либо недавно перенесенное;
• острый период заболевания печени либо патология печени в анамнезе при отсутствии нормализации показателей функции печени;
• порфирия;
• повышенная чувствительность к активному фармацевтическому ингредиенту препарата или к какому-либо его вспомогательному веществу.

Побочные эффекты

наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, применявших лечение эстрадиолом/дидрогестероном в ходе клинических исследований, были цефалгия, абдоминалгия, мастодиния/чувствительность молочных желез, а также люмбалгия.

В ходе клинических исследований (n=4929) регистрировали такие побочные реакции с нижеуказанной (табл. 3) частотой.

Таблица 3

*Побочные реакции, о которых сообщалось в спонтанных сообщениях и которые не отмечали в ходе клинических исследований, добавлены в частоту «редко».

Риск возникновения рака молочной железы. Сообщается о повышении до двух раз риска возникновения диагностированного рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение >5 лет. У женщин, применяющих монотерапию эстрогеном, повышенный риск значительно ниже в сравнении с получающими комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию.

Уровень риска зависит от длительности терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ниже продемонстрированы результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative — WHI) (табл. 4), а также крупнейшего эпидемиологического исследования Million Women Study (MWS) (табл. 5).

Таблица 4

Исследование Million Women Study (MWS): расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Таблица 5

Исследование WHI в США — дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Риск рака эндометрия

Женщины в постменопаузальный период с сохраненной маткой. Риск рака эндометрия составляет примерно 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не получают ЗГТ.

У женщин с сохраненной маткой ЗГТ с применением только эстрогена не рекомендована, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В эпидемиологических исследованиях повышение риска рака эндометрия, сообразно продолжительности монотерапии эстрогеном и его дозе, составляло от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.

Предотвращение повышения указанного риска возможно при добавлении прогестина к монотерапии эстрогеном в течение минимум 12 дней на цикл. В исследовании MWS при применении в течение 5 лет комбинированной (последовательной либо постоянной) ЗГТ отсутствовало повышение риска рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яичника. Применение ЗГТ только эстрогеном либо комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с незначительным повышением риска развития рака яичника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

По данным метаанализа результатов 52 эпидемиологических исследований установлено повышение риска развития рака яичника у женщин, получавших ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (отношение риска 1,43, 95% ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте 50–54 лет, применявших ЗГТ в течение 5 лет, это вызывало 1 дополнительный случай на 2000 женщин. У женщин в возрасте 50–54 лет, которые не применяли ЗГТ, рак яичника диагностируют у приблизительно 2 из 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск ВТЭ. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением относительного риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен либо эмболии a. pulmonalis). Вероятность возникновения такого явления выше в 1-й год применения ЗГТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ниже (табл. 6) представлены результаты исследования WHI.

Таблица 6

Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

*Исследование с участием женщин, у которых отсутствует матка.

Риск ИБС. Отмечается незначительное повышение риска ИБС у женщин, которые получают комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте >60 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Риск ишемического инсульта. Применение монотерапии эстрогеном, а также комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением в 1,5 раза относительного риска ишемического инсульта. На фоне применения ЗГТ повышения риска геморрагического инсульта не отмечается.

Относительный риск не зависит от возраста либо продолжительности периода применения. Тем не менее, ввиду зависимости в значительной степени базового риска от возраста, общий риск инсульта у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом будет повышаться (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 7

Совокупные данные исследований WHI: дополнительный риск развития ишемического инсульта* в течение 5-летнего применения

*Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не установлено.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген-прогестагеновой терапией:

• новообразования доброкачественные, злокачественные, а также неопределенной этиологии: эстрогензависимые новообразования (доброкачественные и злокачественные), к примеру рак эндометрия, а также рак яичника. Увеличение размера менингиомы;
• со стороны иммунной системы: системная красная волчанка;
• со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня ТГ в крови;
• со стороны ЦНС: деменция, хорея, обострение течения эпилепсии;
• со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия;
• со стороны ЖКТ: панкреатит (у женщин с уже имеющимся повышением уровня ТГ в крови);
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: полиморфная эритема;
• нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи;
• со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения в молочных железах, эрозия шейки матки;
• врожденные и наследственные генетические нарушения: ухудшение течения порфирии;
• отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: повышенный общий уровень тиреоидных гормонов.

Особые указания

у женщин в менопаузальный период необходимо начинать лечение с применением ЗГТ для устранения симптомов нехватки эстрогенов только в случае существенного негативного их воздействия на качество жизни. Требуется регулярное проведение (не менее 1 раза в год) тщательной оценки соотношения польза/риск ЗГТ; продолжение терапии уместно исключительно в случае превалирования пользы над рисками.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ в случае терапии преждевременной менопаузы, лимитированы. Тем не менее за счет низкого уровня абсолютного риска у женщин молодого возраста соотношение польза/риск благоприятнее в сравнении с таковым у пациенток более старшего возраста.

Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение. До начала ЗГТ либо при необходимости восстановить ЗГТ после прекращения следует выяснить полный медицинский анамнез (в том числе семейный). Физикальное обследование (в том числе молочных желез и гинекологическое) следует проводить с учетом анамнестических данных, противопоказаний и предостережений к применению. В период терапии рекомендовано проведение регулярных осмотров (частота и объем определяются индивидуально). Необходимо информировать пациенток об изменениях в молочных железах, о которых требуется сообщать врачу либо медицинской сестре (см. ниже — Рак молочной железы). Регулярное обследование молочных желез (в том числе соответственные методы визуализации, к примеру маммография) следует проводить сообразно актуальным руководствам для здоровых женщин с учетом медицинских потребностей индивидуально для каждой пациентки.

Заболевания, при которых требуется наблюдение за состоянием здоровья пациенток. Наличие какого-либо из нижеприведенных заболеваний в настоящее время, в анамнезе и/или ухудшение их течения в период беременности либо предыдущей гормональной терапии обусловливает необходимость тщательного медицинского наблюдения пациенток. Следует учитывать возможность рецидива либо ухудшения течения указанных состояний в период терапии препаратом Фемостон Конти. К данной патологии относятся:

• лейомиома либо эндометриоз;
• факторы риска тромбоэмболических расстройств (см. ниже);
• факторы риска эстрогензависимых опухолей, к примеру первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы;
• АГ;
• патология печени (к примеру аденома печени);
• сахарный диабет с сосудистыми симптомами либо без таковых;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень либо (интенсивная) цефалгия;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия;
• БА;
• отоспонгиоз;
• менингиома.

Основания для немедленного прекращения терапии. ЗГТ необходимо завершить незамедлительно при выявлении противопоказания и, кроме того, при следующих состояниях:

• появление желтухи либо дисфункции печени;
• существенное повышение АД;
• появление впервые мигренеподобной цефалгии;
• беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома. Повышение риска развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин с сохраненной маткой происходит в случае продолжительного проведения ЗГТ только эстрогенами. Риск развития рака эндометрия у женщин, получающих только препараты эстрогена, по сравнению с не принимающими их женщинами, выше в 2–12 раз, в зависимости от длительности терапии и дозы эстрогена (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). По завершении терапии повышение риска может сохраняться на протяжении ?10 лет.

Циклическая комбинация препарата эстрогена с прогестагеном на протяжении как минимум 12 дней в месяц на 28-дневный цикл либо непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия у женщин с неудаленной маткой предупреждает чрезмерный риск, ассоциированный с применением только препаратов эстрогена.

В первые месяцы терапии возможно развитие прорывных маточных кровотечений либо кровянистых выделений. В случае их возникновения спустя некоторый период от начала терапии либо продолжения по завершении лечения следует установить их причину, включая проведение биопсии эндометрия с целью исключения злокачественных новообразований.

Рак молочной железы. Все имеющиеся к настоящему времени данные подтверждают повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ, и, возможно, также у женщин, получающих только эстрогеновую ЗГТ. Указанный риск зависит от продолжительности применения ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI, а также эпидемиологического исследования согласованно продемонстрировали повышение риска возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ. Очевидность повышения риска отмечается приблизительно через 3 года проведения терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Монотерапия эстрогеном. В исследовании WHI у женщин после гистерэктомии, получающих ЗГТ только препаратами эстрогена, повышения риска возникновения рака молочной железы не выявлено. Результаты экспериментальных исследований преимущественно демонстрировали несущественное повышение риска возникновения рака молочной железы; указанный риск был значительно ниже в сравнении с таковым у пациенток, применявших комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Очевидность повышения риска отмечается уже спустя несколько лет применения ЗГТ, риск повышается с увеличением продолжительности ЗГТ, но по окончании терапии приходит к исходному уровню через несколько (?5) лет.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая, способствует повышению маммографической плотности с возможным отрицательным эффектом в отношении выявления рака молочной железы радиологическими методами.

Рак яичника. Возникает значительно реже в сравнении с раком молочной железы. Полученные в результате широкого метаанализа эпидемиологические данные продемонстрировали незначительное повышение риска у женщин, которые получали монотерапию эстрогеном либо комбинацию эстрогена с прогестагеном в качестве ЗГТ; указанный риск определяется в течение 5 лет применения ЗГТ и постепенно снижается по завершении лечения. Результаты некоторых других исследований, к примеру WHI, демонстрируют, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с подобным либо несколько более низким риском (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВТЭ. Отмечается связь ЗГТ с повышением в 1,3–3 раза риска развития ВТЭ (а именно тромбоза глубоких вен либо эмболии легочной артерии). Вероятность развития указанных нарушений наиболее высока в первый год проведения ЗГТ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Повышенный риск ВТЭ отмечается у пациенток с диагностированными тромбофилическими осложнениями, при проведении ЗГТ возможно дополнительное повышение указанного риска. Соответственно для пациенток, принадлежащих к данной группе, проведение ЗГТ противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

К известным факторам риска развития ВТЭ относят применение эстрогенов, старший возраст, масштабные хирургические операции, длительную иммобилизацию, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²), период беременности/послеродовой период, системную красную волчанку, а также карциному. Отсутствует единодушное мнение касательно значения варикозного расширения вен в возникновении ВТЭ.

Аналогично всем пациентам в постоперационный период, требуется проведение мер, направленных на профилактику развития ВТЭ после хирургического вмешательства. Рекомендовано временно приостановить проведение ЗГТ за 4–6 нед до проведения плановой операции в случае предполагаемой продолжительной иммобилизации после вмешательства. Возобновление терапии возможно только после полного восстановления подвижности пациентки.

Женщинам, у которых в анамнезе отсутствует ВТЭ, однако имеется семейный тромбоз у родственников первой степени в молодом возрасте, возможно предложение скрининга после всестороннего рассмотрения его ограничений (выявление таким методом только части тромбофилических нарушений).

Проведение ЗГТ противопоказано в случае идентификации тромбофилического нарушения врожденного характера, которое сопровождается тромбозом у родственников в анамнезе, либо при серьезном расстройстве (к примеру недостаточность антитромбина, протеина S либо протеина С или комбинация нарушений).

Необходима всесторонняя оценка соотношения польза/риск применения ЗГТ у женщин, которые получают постоянное лечение антикоагулянтами.

Необходима незамедлительная отмена препарата в случае развития ВТЭ после начала терапии. Следует информировать пациенток о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения возможных симптомов тромбоэмболии (в их числе сопровождающаяся болевыми ощущениями отечность нижней конечности, внезапная торакалгия, диспноэ).

ИБС. Результаты рандомизированных контролируемых исследований не подтверждают протекторного эффекта в отношении инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, получавших комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ либо ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Отмечается незначительное повышение относительного риска развития ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ. Ввиду зависимости в существенной степени базового абсолютного риска ИБС от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, которые обусловлены применением эстрогенов и прогестинов, весьма невелико у здоровых женщин в возрасте, близком к менопаузе, однако будет возрастать в старшем возрасте.

Монотерапия эстрогеном. Результаты рандомизированных контролируемых исследований не продемонстрировали повышения риска ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих монотерапию эстрогеном.

Ишемический инсульт. Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогеном связаны с повышением до 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Отсутствуют изменения относительного риска с возрастом либо со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Тем не менее общий риск инсульта у женщин, применяющих ЗГТ, будет повышаться с возрастом, ввиду зависимости в существенной степени базового абсолютного риска инсульта от возраста (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Другие состояния

• Возможна задержка жидкости в организме под воздействием эстрогенов, соответственно требуется пристальное наблюдение за состоянием здоровья пациенток с нарушениями сердечной либо почечной функции.
• При проведении заместительной терапии эстрогенами либо ЗГТ необходимо тщательное наблюдение женщин, у которых в анамнезе отмечалось повышение уровня ТГ в крови (в редких случаях у женщин с данной патологией уровень ТГ в плазме крови значительно повышался при лечении эстрогенами, что приводило к панкреатиту).
• Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина, что ведет к повышению уровня циркулирующих тиреоидных гормонов (устанавливают по концентрации связанного с белком йода, тироксина (Т4) (анализ с использованием колонок либо радиоиммунный) либо трийодтиронина (Т3) (радиоиммунный анализ)). Вследствие повышения концентрации тироксинсвязывающего глобулина захват Т3 уменьшается. Изменения уровня свободных трийодтиронина Т3 и Т4 не происходит. Возможно повышение концентрации других связывающих белков в плазме крови — кортикостероидсвязывающего глобулина, а также глобулина, связывающего половые гормоны. Это ведет к повышению уровня в крови ГКС и половых гормонов. Изменения уровня свободных и/либо биологически активных гормонов не происходит. Возможно повышение уровня других белков плазмы крови (таких как церулоплазмин, ?₁-антитрипсин, ангиотензин/ренин-субстрат).
• ЗГТ не оказывает положительного воздействия на когнитивную сферу. У женщин, которые начинают терапию комбинированными препаратами либо препаратами эстрогена в возрасте >65 лет, доказательства повышения риска развития деменции отсутствуют.
• Препарат не рекомендован к приему у пациенток с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность либо синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы.
• Фемостон Конти не является средством контрацепции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Показания для применения препарата в период беременности отсутствуют. В случае возникновения беременности в период терапии препаратом Фемостон Конти необходимо незамедлительно завершить прием препарата.

Касательно применения эстрадиола/дидрогестерона женщинам в период беременности убедительные данные отсутствуют.

Опубликованы сообщения относительно связи применения отдельных прогестинов с повышением риска возникновения гипоспадии. Тем не менее окончательно определить воздействие прогестинов на развитие гипоспадии невозможно вследствие наличия в период беременности смешанных факторов.

К настоящему моменту данные, полученные в большинстве эпидемиологических исследований, касательно случайного влияния на плод комбинации эстрогенов и прогестинов, свидетельствуют об отсутствии тератогенного либо токсического риска для плода.

Кормление грудью. В период кормления грудью применять Фемостон Конти не рекомендовано.

Влияние на фертильность. Женщинам репродуктивного возраста применять Фемостон Конти не рекомендовано.

Воздействие на скорость реакции при управлении транспортными средствами либо работе с другими механизмами. Воздействие препарата Фемостон Конти на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствует либо незначительно.

Взаимодействия

к настоящему времени исследования лекарственных взаимодействий отсутствуют.

Вероятные нарушения эффективности эстрогенов и прогестинов

• Возможно усиление метаболизма эстрогенов (а также прогестинов) в случае сочетанного применения веществ — индукторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Это, кроме прочего, касается ферментов P450. К указанным веществам причисляют антиконвульсанты (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), а также антибиотики/противовирусные средства (в их числе невирапин, эфавиренз, рифабутин, рифампицин).
• При том что ритонавир и нелфинавир считаются сильными ингибиторами, в случае сочетанного применения с ГКС они оказывают индуцирующее действие.
• Фитопрепаратам, содержащим в своем составе зверобой перфорированный (Hypericum perforatum), также присуще возможное усиление метаболизма эстрогенов (и прогестинов).
• Усиление метаболизма эстрогенов и прогестинов клинически может проявляться снижением эффективности, а также изменением профиля кровотечений.

Передозировка

эстрадиол и дидрогестерон обладают низкой токсичностью. При превышении дозы возможно развитие тошноты, рвоты, абдоминалгии, чувствительности молочных желез, головокружения, гиперсомнии/утомляемости, а также кровотечения отмены. Вероятность необходимости применения специфической либо симптоматической терапии незначительна.

Данная информация относится также и к превышению дозы в детском возрасте.

Условия хранения

Фемостон Конти: при температуре ?30 °C в оригинальной упаковке.

Femoston Compendium — UAFSN170332