Фармакологические свойства
фармакодинамические параметры. Кеторолак — производное пирролизинкарбоновой кислоты, структурно родственное индометацину и толметину, является сильнодействующим НПВП, обладающим выраженным анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектом.
Представляет собой рацемическую смесь [-] S- и [+] R-энантиомерных форм, причем анальгетической активностью обладает только S-форма.
Кеторолак неселективно ингибирует ферменты циклооксигеназу-1 и -2, снижая образование предшественников простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты.
Кеторолака трометамин не обладает седативными или анксиолитическими свойствами, не оказывает депрессивного воздействия на респираторную систему.
Продолжительность действия после введения раствора ввиду специфики лекарственной формы составляет 10–12 ч.
Фармакокинетические параметры. Абсорбция кеторолака трометамина происходит быстро и полностью после введения per os; жирная пища задерживает, но не уменьшает его усвоение. Фармакокинетика линейная.
Время достижения Cmax в плазме крови при в/м введении — 40–50 мин, per os — ?1 ч. Связывание с белками плазмы крови — >99%, Т? рацемата — 4–6 ч, Vd — ?13 л.
При приеме кеторолака 4 раза в сутки равновесное состояние в плазме крови достигается через 1 сут.
Кеторолак трометамин частично (<50% дозы) метаболизируется в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Образование глюкуроновых конъюгатов может также происходить в почках.
Клиренс кеторолака составляет у взрослых 0,02 л/ч/кг при в/м введении и 0,03 л/ч/кг при пероральном применении.
Около 92% введенной дозы выводится из организма с мочой (40% — метаболиты и 60% — в неизмененном виде), ?10% дозы выводится с калом.
Т? кеторолака трометамина у пациентов с почечной недостаточностью составляет 6–19 ч в зависимости от степени нарушения.
Проникает через плаценту и в грудное молоко.
Показания
таблетки: непродолжительное устранение боли (в том числе постоперационной) умеренной интенсивности;
р-р для инъекций: непродолжительное устранение постоперационной боли (умеренной и высокой интенсивности).
Применение
таблетки: во время или после еды, по 10 мг каждые 4–6 ч (?40 мг/сут), курс — до 7 дней.
Перед началом применения следует достичь нормоволемии.
Пациенты пожилого возраста, ввиду риска тяжелых осложнений, должны находиться под регулярным наблюдением врача. Интервал между применением составляет 6–8 ч.
Р-р для инъекций: применяют в условиях стационара.
Дозу корректируют, исходя из выраженности болевых ощущений и реакции больного на лечение.
Длительность многократного в/м введения кеторолака — ?2 сут. Переход на пероральное применение осуществляется по возможности скорее. В день изменения лекарственной формы пероральная доза препарата — ?40 мг.
Для контроля симптомов в течение минимального периода применяют минимальную эффективную дозу.
Стартовая доза кеторолака трометамина, р-ра для в/м инъекций, — 10 мг; в последующем вводят по мере необходимости 10–30 мг каждые 4–6 ч (в начальный послеоперационный период возможно введение каждые 2 ч).
Суточная доза (в том числе суммарная комбинированная при переводе с парентерального применения на пероральное) у пациентов молодого возраста — ?90 мг; у лиц пожилого возраста, а также у больных с почечной недостаточностью (легкой степени) и пациентов с массой тела <50 кг — ?60 мг.
Противопоказания
- гиперчувствительность к активному фармацевтическому ингредиенту препарата (а также другим НПВП) или другим его составляющим;
- пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки (активная или в анамнезе, в том числе с перфорацией и кровотечением из ЖКТ);
- предположение/наличие внутричерепного кровоизлияния либо кровотечения из ЖКТ;
- нарушения свертываемости крови;
- состояния с высоким риском кровотечения или неполным гемостазом, геморрагический диатез;
- нарушение функции почек (тяжелая степень);
- риск развития нарушения функции почек вследствие гиповолемии;
- выраженная сердечная, печеночная недостаточность;
- аллергические реакции при использовании НПВП;
- одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП, пентоксифиллином, пробенецидом, солями лития; антиагрегантами, антикоагулянтами;
- применение до и во время оперативного вмешательства;
- эпидуральный или эндолюмбальный путь введения;
- период беременности, родов и кормления грудью;
- дети <16 лет.
Побочные эффекты
- анафилактические и псевдоаллергические реакции, бронхоспазм, усугубление течения БА, отек Квинке, периорбитальный, гортани, век, языка, лица, периферические отеки, снижение АД (<90/60 мм рт. ст.);
- отсутствие аппетита при наличии физиологической потребности в питании, абдоминальный дискомфорт, отрыжка, ощущение переполненности желудка, метеоризм, тошнота, боль в надчревной области, диарея, рвота, запор, эзофагит, гастрит, эрозии и язвы слизистой оболочки ЖКТ (в том числе осложненные перфорацией), кровотечения из ЖКТ, панкреатит, язвенный стоматит, обострение колита и болезни Крона;
- снижение печеночных функций, печеночная недостаточность, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатомегалия, гепатит;
- ощущение сухости во рту, полидипсия, головная боль, головокружение, обморочные состояния, повышенная утомляемость, слабость, раздражительность, чувство тревожности, гиперактивность, гиперкинезы, нервозность, эйфория, возбуждение, спутанность сознания, парестезии, галлюцинации, судороги, психотические реакции, асептический менингит, ригидность мышц затылка, вертиго, дезориентация, нарушения мышления, депрессия, нарушения сна, сонливость, бессонница, необычные сновидения, нарушение концентрации внимания;
- дисгевзия, нарушения зрения, неврит n. opticus, ретробульбарный неврит, тиннитус, ухудшение и потеря слуха;
- боль в мышцах;
- боль в поясничной области, в боку, дизурия, поллакиурия, олигурия, гематурия, протеинурия, снижение уровня натрия, калия в крови, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, азотемия, задержка мочеиспускания, недостаточность функции почек, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, нефротический синдром, гемолитический уремический синдром;
- пурпура, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (апластическая, гемолитическая), гематомы, эпистаксис, снижение скорости свертывания крови, удлинение времени кровотечения и повышенная кровоточивость ран;
- тахипноэ или диспноэ, тяжесть в грудной клетке, повышенная реактивность респираторного тракта, БА или усугубление ее течения, отек легких;
- бледность кожных покровов, приливы крови, боль в груди, снижение ЧСС (<50 уд./мин), сердечная недостаточность, АГ, пальпитация, риск инфаркта миокарда или инсульта;
- бесплодие (у женщин);
- крапивница, повышенная светочувствительность, синдром Стивенса — Джонсона, Лайелла, буллезные реакции, полиморфная эритема, кожный зуд, сыпь (включая пятнисто-папуллезную и мокнущую), изменение цвета кожи лица, эритродермия;
- недомогание, отеки, лихорадка, гипергидроз, увеличение массы тела; боль, припухлость и гиперемия в месте введения.
Особые указания
продолжительность сочетанного в/м и per os применения кеторолака трометамина — <5 дней.
Применение кеторолака трометамина отменяют у женщин, проходящих обследование по поводу бесплодия.
Курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое состояние здоровья повышает вероятность развития тяжелых побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Кеторолак угнетает агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения (функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 ч после отмены).
До начала терапии необходима хорошая гидратация пациента.
Требуется тщательный контроль состояния пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, больных АГ и/или с сердечной недостаточностью (незначительной и умеренной степени); получающих средства, негативно воздействующие на гемостаз.
Также с осмотрительностью на фоне тщательного контроля диуреза и функции почек вводят больным с сердечной недостаточностью, гиповолемией, принимающим мочегонные средства, пациентам пожилого возраста, с нарушением почечных/печеночных функций либо патологией почек/печени в анамнезе.
Целесообразность назначения препарата всесторонне рассматривается у пациентов группы кардиоваскулярного риска, с ИБС, неконтролируемой АГ, застойной ХСН, патологией периферических артерий и/или церебральных сосудов.
У больных системной красной волчанкой или заболеваниями соединительной ткани при применении кеторолака повышается вероятность возникновения асептического менингита.
Противопоказана работа с автотранспортом или другими механизмами в случае развития при применении препарата нарушений зрения, головной боли, головокружения, вертиго, бессонницы, сонливости или депрессии.
Взаимодействия
при сочетанном применении с кеторолаком:
- не изменяется связывание дигоксина и существенно снижается связь варфарина с белками плазмы крови;
- на фоне применения салицилатов в терапевтических концентрациях снижается связывание кеторолака с белками плазмы крови (на 1,7%);
- возможно повышение риска гематологической токсичности при сочетанном применении с зидовудином;
- повышает риск кровотечений чеснок, лук, гинкго двулопастное (в том числе в составе препаратов);
- снижается эффективность мочегонных средств (и усиливается нефротоксичность кеторолака);
- уменьшается гипотензивный эффект блокаторов ?-адренорецепторов;
- повышается нефротоксичность циклоспорина;
- следует соблюдать осмотрительность при применении с ГКС (повышается риск желудочно-кишечных кровотечений), с метотрексатом;
- хинолоны, а также фенитоин, карбамазепин (единичные случаи) повышают вероятность развития судорог;
- снижается эффективность мифепристона;
- замедляется экскреция лития;
- усиливается обезболивающее действие опиоидных анальгетиков;
- возможно повышение содержания сердечных гликозидов в плазме крови, снижение СКФ и усугубление сердечной недостаточности;
- психотропные препараты повышают вероятность развития галлюцинаций.
Не смешивают р-р кеторолака в малых емкостях с морфина сульфатом, петидина гидрохлоридом, прометазином или гидроксизином (возможно образование осадка).
Передозировка
проявляется болью в надчревной области, тошнотой, рвотой, кровотечением из ЖКТ, развивается АГ, ОПН, сонливость, заторможенность, угнетение дыхания, кома.
В течение 4 ч после приема избыточной дозы необходимо вызвать искусственное опорожнение желудка (рвота), назначить активированный уголь и/или слабительное средство с осмотическим эффектом.
Не существует специфического антидота.
Условия хранения
при температуре ?25 °С в оригинальной упаковке. Не подвергать раствор заморозке.