АРИФОН® РЕТАРД

Фармакологические свойства

фармакодинамика

Механизм действия. Индапамид — сульфонамидный диуретик с индоловым кольцом, который фармакологически сходен с тиазидными диуретиками и применяется для лечения при АГ.

Индапамид действует на уровне почек и сосудов.

Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени — экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез.

Фармакодинамические эффекты. Клинические исследования II–III фазы с применением индапамида в монотерапии продемонстрировали, что антигипертензивный эффект индапамида продолжается в течение 24 ч. Диуретический эффект был умеренным. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и снижением резистентности артериол и ОПСС.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидов и тиазидоподобных диуретиков не повышается, тогда как количество нежелательных явлений увеличивается. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется.

Как показано в исследованиях разной продолжительности (короткой, средней и длинной) с участием пациентов с АГ, индапамид не влияет на метаболизм:

• липидов (ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП);
• углеводов, даже у больных сахарным диабетом и АГ.

Индапамид действует на уровне сосудов путем:

• уменьшения сократительной способности гладких мышц сосудов, что связано с изменениями трансмембранного обмена ионов (главным образом кальция);
• стимуляции синтеза простагландина PGE₂ и простациклина PGI₂ (вазодилататор и ингибитор агрегации тромбоцитов).

Фармакокинетика. Действующее вещество — 1,5 мг индапамида находится в таблетке пролонгированного действия, созданной на основе матрикса. Распределение индапамида в системе матрикса обеспечивает его равномерное высвобождение из таблетки.

Абсорбция. Высвобожденная фракция индапамида быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Прием пищи несколько повышает скорость абсорбции, но не влияет на количество препарата, которое всасывается.

C_max в плазме крови после однократного приема достигается приблизительно через 12 ч, дальнейшее применение препарата уменьшает колебания уровня индапамида в плазме крови в междозовом интервале. Существуют интраиндивидуальные колебания.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови — 79%. T_½ составляет от 14 до 24 ч (в среднем — 18 ч). Уровень стабильной концентрации достигается через 7 дней. Регулярное применение не вызывает кумуляции.

Выведение. Индапамид выводится с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.

Пациенты высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Показания

Арифон Ретард показан при эссенциальной гипертензии у взрослых.

Применение

для перорального применения: 1 таблетка в сутки, желательно утром. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Применение препарата в более высоких дозах не приводит к повышению антигипертензивного эффекта, но диуретический эффект возрастает.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, если функция почек не нарушена или если нарушения незначительны.

Пожилой возраст (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). У пациентов пожилого возраста креатинин в плазме крови должен быть на уровне, соответствующем возрасту, массе тела и полу. Паицентам пожилого возраста Арифон Ретард можно назначать, если функция почек не нарушена или если нарушения незначительны.

Пациенты с нарушением функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае тяжелого нарушения функции печени лечение препаратом противопоказано.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Арифон Ретард у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу, к другим сульфонамидам или любым вспомогательным компонентам препарата; тяжелая почечная недостаточность; печеночная энцефалопатия и тяжелые нарушения функции печени; гипокалиемия.

Побочные эффекты

чаще всего сообщалось о возникновении таких побочных реакций: реакции гиперчувствительности, главным образом дерматологические, у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций, и макулопапулезная сыпь.

Во время клинических исследований гипокалиемия (калий в плазме крови <3,4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов, в 4% случаев уровень калия снизился до <3,2 ммоль/л через 4–6 нед лечения. После 12 нед терапии среднее снижение уровня калия в плазме крови составляло 0,23 ммоль/л.

Большинство нежелательных эффектов, как клинических, так и со стороны лабораторных показателей, дозозависимы.

Во время лечения индапамидом наблюдались следующие побочные явления, перечисленные ниже, с такой частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100 ), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (≥1/100 000, <1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена согласно имеющейся информации).

Особые указания

у пациентов с нарушением функции печени применение тиазидоподобных диуретиков может вызвать развитие печеночной энцефалопатии, особенно при нарушениях электролитного баланса. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Светочувствительность. Сообщалось о случаях реакций светочувствительности у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При возникновении таких реакций лечение диуретиками рекомендуют прекратить. При необходимости повторного назначения диуретиков следует защищать уязвимые участки тела от солнца или источников искусственного ультрафиолетового облучения.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа.

Баланс воды и электролитов

Натрий в плазме крови. Необходимо контролировать уровень натрия в плазме крови перед началом терапии и в дальнейшем — регулярно во время лечения. Снижение уровня натрия в плазме крови может быть сначала бессимптомным, поэтому необходим регулярный мониторинг. Мониторинг уровня натрия следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и у пациентов с циррозом печени. Любой диуретик может вызвать гипонатриемию, что иногда имеет серьезные последствия. Гипонатриемия с гиповолемией может привести к возникновению дегидратации и ортостатической гипотензии; сопутствующая потеря ионов хлора может вызвать вторичный компенсаторный метаболический алкалоз (частота и выраженность этого явления низкие).

Калий в плазме крови. Снижение уровня калия в плазме крови с возникновением гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Вероятность развития гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) должна быть предупреждена у определенных категорий пациентов высокого риска, таких как лица пожилого возраста, пациенты, которые недостаточно питаются и/или пациенты, которые принимают много медикаментов, пациенты с циррозом печени, сопровождающегося отеками и асцитом, пациенты с ИБС и пациенты с сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения аритмии.

Пациенты с удлиненным интервалом Q–T врожденного или ятрогенного генеза также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт, что может привести к летальному исходу.

Во всех вышеуказанных случаях необходим частый контроль уровня калия в крови. Первый анализ должен быть осуществлен в течение 1-й недели лечения. В случае выявления гипокалиемии следует провести ее коррекцию.

Кальций в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием предыдущего недиагностированного гиперпаратиреоидизма. В таком случае лечение следует прекратить и обследовать функцию паратиреоидных желез.

Глюкоза в крови. У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты возможна тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Функция почек и диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, если функция почек не нарушена или если нарушения незначительны (креатинин в плазме крови <25 мг/л, то есть 220 ммоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста креатинин в плазме крови должен быть на уровне, соответствующем возрасту, массе тела и пола. Гиповолемия, связанная с потерей воды и натрия вследствие применения диуретиков, в начале лечения вызывает снижение гломерулярной фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у лиц с нормальной функцией почек, но может ухудшить существующую почечную недостаточность.

У спортсменов индапамид может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данные по применению индапамида у беременных отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидных диуретиков в III триместр беременности может быть снижение ОЦК беременной и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического воздействия на репродуктивность. В качестве меры пресечения желательно избегать применения индапамида при беременности.

Кормление грудью. Данные о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью связывают с уменьшением или даже подавлением лактации. Индапамид противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок крыс. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Арифон Ретард не влияет на бдительность. Но в случае возникновения нежелательных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), в том числе симптомов, связанных со снижением АД, особенно в начале лечения или в комбинации с другим антигипертензивным средством, способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами может быть нарушена.

Взаимодействия

нерекомендуемые комбинации

Литий. Возможно повышение уровня лития в плазме крови и появление симптомов передозировки, как и при бессолевой диете (снижение экскреции лития с мочой). Если требуется применение диуретика, необходимо провести тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови и адаптировать дозу лития.

Комбинации, требующие осторожности

Препараты, которые могут вызвать возникновение пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт:

• антиаритмические препараты класса Іа (квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса ІІІ (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин); бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие лекарственные средства: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в применения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин для в/в применения.

При применении индапамида с вышеуказанными лекарственными средствами возрастает риск возникновения желудочковой аритмии, в частности torsades de pointes — пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (гипокалиемия является фактором риска).

Перед назначением такой комбинации следует проверить уровень калия и в случае необходимости — откорректировать его. Следует контролировать клиническое состояние пациентов, электролиты в плазме крови и ЭКГ. При наличии гипокалиемии рекомендуется назначать препараты, которые не вызывают возникновения torsades de pointes.

НПВП (для системного применения), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салицилаты в высокой дозе (≥3 г/сут):

• могут снижать антигипертензивный эффект индапамида;
• у обезвоженных пациентов повышается риск возникновения ОПН (из-за снижения гломерулярной фильтрации). Перед началом лечения необходимо восстановить водный баланс и проверить функцию почек.

Ингибиторы АПФ. Возможно возникновение внезапной артериальной гипотензии и/или ОПН у пациентов со сниженным уровнем натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

АГ. Если предварительное применение диуретика вызвало снижение уровня натрия, необходимо за 3 сут до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретика и затем при необходимости возобновить терапию диуретиком или начать прием ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с последующим постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности применение ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, и, возможно, после снижения дозы предварительно назначенного диуретика, выводящего калий.

В любом случае необходимо проводить контроль функции почек (креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Препараты, которые могут вызвать возникновение гипокалиемии: глюко- и минералокортикоиды (для системного применения), амфотерицин В (в/в), тетракозактид, слабительные препараты, стимулирующие перистальтику кишечника повышают риск возникновения гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует контролировать и при необходимости проводить коррекцию калия в плазме крови, особое внимание следует уделять одновременной терапии с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, не стимулирующие перистальтику.

Сердечные гликозиды. Наличие гипокалиемии способствует кардиотоксичности сердечных гликозидов. Следует проводить мониторинг калия в плазме крови, ЭКГ-контроль и при необходимости корректировать лечение.

Баклофен. Усиливает антигипертензивное действие препарата. В начале терапии необходимо восстановить водно-электролитный баланс пациента и контролировать функцию почек.

Комбинации, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Если существует целесообразность назначения такой комбинации некоторым пациентам, не исключается возможность возникновения гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у больных сахарным диабетом или с почечной недостаточностью). Следует проводить мониторинг калия в плазме крови, ЭКГ-контроль и при необходимости корректировать терапию.

Метформин. Повышается риск возникновения молочнокислого ацидоза в случае развития функциональной почечной недостаточности вследствие приема диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови >15 мг/л (>135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (>110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства. В случае дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития ОПН, особенно при применении йодоконтрастных средств в высоких дозах. Необходимо восстановить водный баланс до применения йодоконтрастных средств.

Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептики. Усиление антигипертензивного эффекта и риска развития ортостатической гипотензии за счет аддитивного эффекта.

Соли кальция. Возможно возникновение гиперкальциемии вследствие снижения элиминации кальция через почки.

Циклоспорин, такролимус. Риск повышения креатинина в плазме крови без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии снижения уровня воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системного действия). Уменьшение выраженности антигипертензивного действия индапамида вследствие задержки воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов.

Передозировка

симптомы передозировки прежде всего включают проявления водно-электролитных нарушений (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, сонливости, головокружения (вертиго), спутанности сознания, полиурии или олигурии вплоть до анурии (которая является следствием гиповолемии).

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса в условиях стационара.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.