АЗИТРОМИЦИН

Наступил 1980 г. Доктор Слободан Рокич и его команда исследователей из Pliva (фармацевтическая компания в Хорватии) открыли Азитромицин. Патент на него получен через год. А далее, пользуясь лицензией Pliva, Pfizer выводит препарат на фармацевтические рынки и уже под совершенно другим торговым названием. И это происходит через 10 лет. Прошло еще несколько лет. И они утвердили новую лекформу азитромицина для терапии глазных инфекций.

Азитромицин практически нерастворим в воде и свободно растворим в безводном этаноле и метиленхлориде. Азитромицин относится к макролидным антибиотикам. Это полусинтетическое производное эритромицина. Азитромицин отличается от эритромицина добавлением метилзамещенного атома азота в лактонное кольцо. Эта структурная модификация повысила кислотоустойчивость соединения и улучшила проникновение молекулы препарата в ткани, расширила спектр его действия. Макролиды обычно отличаются своим активным действием, покрывают широкий ряд грамположительных и грамотрицательных видов бактерий, включая внутриклеточные патогены, такие как Chlamydia и Legionella. Они проявляют свою антибиотическую активность путем связывания с рибосомой 50S (ее субъединицей) и ингибированием синтеза белка.

Вопросы фармакологии и терапии азитромицином

Установлено, что Азитромицин по сравнению с эритромицином менее активен против грамположительных бактерий, но эффект его более значителен против некоторых грамотрицательных организмов, таких как Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также обладает активностью против некоторых энтеробактерий, таких как Escherichia coli и видов сальмонелл и шигелл, а также против Legionella pneumophila, B. burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae. Он (азитромицин) обладает повышенной активностью против Mycobacterium avium-intracellulare, а также некоторых простейших (например виды Cryptosporidium и Plasmodium), превосходное действие против Toxoplasma gondii, убивает кисты. Он более активен, чем эритромицин, против Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum.

Механизм действия.

Это бактериостатический агент, который ингибирует синтез белка путем обратимого связывания с 50S-рибосомальными субъединицами чувствительных микроорганизмов. Клетки организма значительно более проницаемы для лекарственной формы препарата, которая, вероятно, проявляет повышенную антимикробную активность при щелочном рН среды.

Резистентность к макролидам.

Как правило, устойчивость к макролидам обусловлена следующими механизмами:

• рибосомная защита путем индуцируемой или конститутивной продукции ферментов метилазы, опосредованная экспрессией (ermA), (ermB) и (ermC), которые модифицируют рибосомную мишень и уменьшают связывание препарата;
• гидролиз эстеразами, продуцируемыми Enterobacteriaceae;
• хромосомные мутации, которые изменяют белок субъединицы рибосомы 50S (отмечаются у B. subtilis, видов Campylobacter, микобактерий и грамположительных кокков).

Действие кроме противомикробных эффектов. В исследованиях была указана активность Азитромицинакак перспективного лекарственного средства для терапии гастропареза и нарушения моторики ЖКТ.

• Одно из исследований показало, что азитромицин может быть эффективным против бронхиальной астмы (позднего ее начала).
• Была получена информация об эффективности азитромицина против малярии, при условии его сочетанного применения с артемизинином или хинином сульфатом. Азитромицин-артемизинин, даже если принять его только 1 раз в сутки (3 дня), и азитромицин-хинина сульфат — 3 раза в сутки. Эти комбинации препаратов были относительно безопасными и эффективными при неосложненной малярии, и они заслуживают дополнительного изучения в особых группах пациентов.
• Ишемическая болезнь сердца: макролидные антибактериальные средства, в том числеАзитромицин.

Кларитромицин, рокситромицин, азитромицин были исследованы для профилактики ишемической болезни сердца, основываясь на предполагаемой связи между атеросклерозом и инфекцией Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia). Хотя предварительные результаты некоторых экспериментальных исследований были многообещающими, долгосрочные исследования на большом количестве пациентов были разочаровывающими, и ни один из трех макролидов не снижал ишемические последствия или обеспечивал клинический эффект. В одном исследовании неожиданное повышение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалось при приеме кларитромицина.

• Гиперплазия десны: азитромицин положительно влияет на лечение гиперплазии десны, которая была вызвана приемом циклоспорина, особенно при раннем введении его (азитромицина) в процесс воспаления.
• Кистозный фиброз: азитромицин широко используется при кистозном фиброзе, с доказательствами, демонстрирующими снижение функции легких и частоты обострений. Эта иммуномодулирующая терапия, вероятно, нарушает рост биопленки Pseudomonas aeruginosa.

Клиническое применение и дозирование.

Клинически Азитромицин применяется следующим образом:

1. инфекции дыхательных путей;

2. инфекции кожи и мягких тканей;

3. хламидийные инфекции;

4. негонококковый уретрит легкой или средней степени;

5. средний отит;

6. брюшной тиф из-за множественных антибактериально-устойчивых организмов;

7. профилактика стрептококковой инфекции группы А;

8. в качестве профилактической терапии бактериального эндокардита у пациентов, подвергающихся стоматологическим процедурам с высоким риском развития эндокардита;

9. коклюш;

10. микобактериальные инфекции.

• Лечение или профилактика микобактерии avium-внутриклеточной инфекции у больных СПИДом, что требует более высоких доз: 600 мг в сутки в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения или 1200 мг 1 раз в неделю для первичной профилактики.
• Азитромицин назначают при лечении венерических заболеваний, особенно в период беременности, когда тетрациклины противопоказаны. Лечение неосложненного негонококкового уретрита, предположительно вызванного C. trachomatis, заключается в принятии одной дозы (1 г) азитромицина. Эта доза также эффективна при шанкроиде.
• Азитромицин (1 г/нед на протяжении 3 нед) — альтернативный режим для лечения паховой или венозной лимфогранулемы.
• Неосложненные половые хламидийные инфекции и негонококковый уретрит, 1 г в виде разовой дозы.
• Брюшной тиф, 500 мг 1 раз в сутки (общее количество дней приема препарата — 7).

Профиль ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion — всасывание, распределение, метаболизм и выведение).

Азитромицин, вводимый перорально, быстро всасывается и широко распределяется по всему телу, кроме головного мозга и спинномозговой жидкости. Пик концентрации в плазме крови достигается через 2–3 ч после перорального приема. Нагрузочная доза 500 мг даст пиковую концентрацию лекарственного средства в плазме крови 0,4 г/мл. Когда же нагрузочная доза — 250 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней, то в стационарном состоянии пиковая концентрация препарата составляет 0,24 г/мл. Азитромицин также можно вводить внутривенно, создавая плазменные концентрации 3–4 г/мл после 1-часовой инфузии 500 мг. Абсорбция из капсул снижается с пищей. Уникальные фармакокинетические свойства препарата заключаются в обширном перераспределении в тканях и высоких концентрациях лекарства в клетках (включая фагоциты). Это приводит к повышению концентрации препарата в тканях, если сравнивать с одновременными концентрациями в сыворотке крови. Фибробласты ткани выступают в качестве естественного резервуара для лекарства in vivo.

Данные исследований на животных показывают, что азитромицин проникает через плаценту. При очень низких концентрациях в плазме крови это составляет 50% количества белка. Азитромицин подвергается деметилированию в печени до неактивного метаболита, но выделение осуществляется желчевыводящими путями — основной путь. Только 12% препарата выводится из организма без изменений с мочой. Период полураспада (Т_½) — 40–68 ч.

Побочные реакции.

Анорексия, диспепсия, метеоризм, головокружение, головная боль, сонливость, судороги, артралгия и нарушения вкуса и обоняния; редко — запор, гепатит, печеночная недостаточность, обморок, бессонница, возбуждение, беспокойство, астения, парестезия, гиперактивность, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, светочувствительность, обесцвечивание губ и языка.

Лекарственное взаимодействие.

Не рекомендуется применять Азитромицин в сочетании с антацидами, содержащими алюминий или магний. Соли могут снижать скорость, но не степень его абсорбции;

Азитромицин следует назначать как минимум за 1 ч до или через 2 ч после антацида.

• Концентрации азитромицина в сыворотке крови заметно повышаются, когда он назначается с нелфинавиром.
• Азитромицин в капсулах не следует вводить вместе с пищей, потому что это приводит к снижению доступности самого препарата.
• Азитромицин, возможно, усиливает антикоагулянтный эффект кумаринов.
• Азитромицин, возможно, повышает концентрацию теофиллина в плазме крови (Bakheit A.H., 2014).

В систематических обзорах содержится масса информации о применении и безопасности Азитромицина в различных терапевтических направлениях.

Приведем информацию по нескольким исследованиям, которые, на наш взгляд, могут представлять интерес.

Было показано, что длительная терапия азитромицином снижает обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и назначается в соответствии с последними рекомендациями для пациентов с ХОБЛ, которые подвержены риску рецидивирующего обострения. Однако опасения по поводу неблагоприятных последствий ограничивают его широкое распространение. Врачи, решающие, следует ли использовать длительную терапию азитромицином, должны оценить индивидуальный риск сердечно-сосудистых осложнений у каждого пациента и индивидуальное и популяционное влияние устойчивости к макролидам по сравнению с ожидаемой пользой. В этом обзоре будут обобщены данные об эффективности и безопасности хронического азитромицина для профилактики обострений ХОБЛ (Taylor S.P., 2015).

FDA обновила маркировку упаковки азитромицина, включив в нее риск длительной реполяризации сердца и удлинения интервала Q–T, что повышает вероятность сердечных дизаритмий, особенно у пожилых людей. Обновление было инициировано исследованием, которое выявило повышенный риск смерти у пациентов, принимающих азитромицин, по сравнению с больными, принимающими амоксициллин. Однако сердечно-сосудистые результаты других исследований азитромицина были противоречивыми, поэтому необходимы дополнительные исследования. В то же время специалисты должны признать, что азитромицин играет роль в лечении бактериальных инфекций, и должны назначать антибиотик при необходимости (Саттон С.С., 2017).

Азитромицин широко применяется в качестве препарата первой линии для лечения детей с микоплазменной пневмонией, хотя в педиатрическом отделении у детей часто возникает рвота в результате его перорального приема. Считается, что препараты, которые вводятся ректально, попадают в систему кровообращения без предварительного прохождения через печень. Поэтому в исследование были включены 5 здоровых добровольцев. Все участники дали письменное информированное согласие для участия в исследовании. Случайным образом назначали либо пероральное введение таблетки Азитромицина 500 мг, либо ректальное введение суппозитория этого же препарата 125; 250 или 500 мг. Образцы крови для приготовления сыворотки отбирали до и через 1; 2; 3; 4; 6; 12 и 24 ч после первой ректальной дозы. Концентрации Азитромицина в сыворотке определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с электрохимическим детектированием.

Таким образом, биодоступность суппозитория при ректальном введении составила 20,3% по сравнению с пероральным введением. Предполагается, что площадь поверхности, где поглощается действующее вещество, также влияет на всасывание при ректальном введении. Хотя и необходимо дальнейшее исследование для улучшения абсорбции вещества в прямой кишке и обеспечения безопасности детей, но суппозитории с азитромицином уже могут быть эффективным средством в случаях, когда пероральное введение не допускается (Maeda M. et al., 2016).