Опис
Фармакологічні властивості
дія препарату Доларен обумовлена властивостями компонентів, що входять до його складу. Диклофенак чинить протизапальну, знеболювальнуу, антиагрегантну та жарознижувальну дію. Невибірково пригнічуючи ЦОГ-1 та -2, порушує метаболізм арахідонової кислоти, зменшує кількість простагландинів у вогнищі запалення. При ревматичних захворюваннях протизапальна та знеболювальна дія диклофенаку сприяє значному зниженню інтенсивності болю, ранкової скутості, припухлості суглобів, що покращує функціональний стан суглоба. У разі нещасного випадку в післяопераційний період диклофенак зменшує больові відчуття і запальний набряк.
Парацетамол — ненаркотичний анальгетик, блокує ЦОГ-1 та -2 переважно в ЦНС, впливаючи на центри болю і терморегуляції. У запалених тканинах клітинні пероксидази нейтралізують вплив парацетамолу на ЦОГ, що пояснює практично повну відсутність протизапального ефекту.
Фармакокінетика
Всмоктування й розподіл. Абсорбція активних компонентів (диклофенак і парацетамол) — швидка і повна, їжа сповільнює швидкість абсорбції диклофенаку на 1–4 год і знижує Cmax на 40%. Концентрація активних компонентів в плазмі крові знаходиться в лінійній залежності від величини дози, яка вводиться, вони не накопичуються.
Зв’язок з білками плазми крові диклофенаку — більше 99% (велика частина зв’язується з альбумінами), парацетамол зв’язується з білками крові на 15%. Обидва компоненти в незначній кількості проникають в материнське молоко. Диклофенак проникає в синовіальну рідину; Cmax в синовіальній рідині досягається на 2–4 год пізніше, ніж у плазмі крові. T½ із синовіальної рідини 3–6 год (концентрація активної речовини в синовіальній рідині через 4–6 год після введення препарату вища, ніж в плазмі крові, і залишається вищою ще протягом 12 год).
Метаболізм. Диклофенак — 50% активної речовини піддається метаболізму під час «першого проходження» через печінку. Метаболізм відбувається в результаті багаторазового або одноразового гідроксилювання і кон’югації з глюкуроновою кислотою. В метаболізмі препарату бере участь ферментна система Р450 CYP 2C9. Фармакологічна активність метаболітів нижча, ніж диклофенаку.
Системний кліренс становить 350 мл/хв, об’єм розподілу — 550 мл/кг. T½ з плазми крові — 2 год. 65% введеної дози виводиться у вигляді метаболітів нирками; менше 1% — виводиться в незміненому вигляді, решта дози виводиться у вигляді метаболітів з жовчю.
У хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <10 мл/хв) збільшується виведення метаболітів з жовчю, при цьому підвищення їх концентрації в крові не відмічено.
У хворих на хронічний гепатит або компенсований цироз печінки фармакокінетичні параметри диклофенаку не змінюються.
Парацетамол — метаболізується в печінці (90–95%): 80% вступає в реакції кон’югації з глюкуроновою кислотою і сульфатами з утворенням неактивних метаболітів; 17% піддається гідроксилювання з утворенням 8 активних метаболітів, які кон’югують з глутатіоном з утворенням вже неактивних метаболітів. При дефіциті глутатіону ці метаболіти можуть блокувати ферментні системи гепатоцитів і викликати їх некроз. В метаболізмі препарату також бере участь ізофермент CYP 2E1. T½ — 1–4 год. Виводиться нирками у вигляді метаболітів, переважно кон’югатів, тільки 3% — в незміненому вигляді. У хворих літнього віку знижується кліренс препарату і збільшується T½.
Показання
— гострий біль (м’язовий, головний, зубний, біль з локалізацією у хребті), при несуглобовому ревматизмі, ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті, остеоартрозі, спондилоартриті, гострих нападах подагри, первинній дисменореї, аднекситі, фаринготонзиліті, отиті;
— посттравматичний та післяопераційний больовий синдром.
Застосування
препарат слід застосовувати у мінімальних ефективних дозах протягом найкоротшого періоду, враховуючи завдання лікування у кожного окремого пацієнта.
Дорослим та дітям віком від 14 років — по 1 таблетці 2–3 рази на добу після їди.
Тривалість лікування становить не більше 5–7 днів та залежить від перебігу захворювання.
Максимальна добова доза препарату для дорослих та дітей віком від 14 років становить не більше 3 таблеток.
Протипоказання
підвищена чутливість до диклофенаку, парацетамолу, активна форма або рецидив виразки шлунка/дванадцятипалої кишки, печінкова недостатність, ниркова недостатність, застійна серцева недостатність (NYHA II–IV), ішемічна хвороба серця у пацієнтів зі стенокардію, які перенесли інфаркт міокарда, пацієнти, у яких застосування диклофенаку, парацетамолу, ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП провокує напади бронхіальної астми, ангіоневротичного набряку, кропив’янки або гострого риніту, виражена анемія, лейкопенія, вроджена гіпербілірубінемія, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, кровотеча або перфорація ШКТ в анамнезі, хвороба Крона або виразковий коліт, алкоголізм, лікування періопераційного болю при аортокоронарному шунтуванні (або використання апарату штучного кровообігу), захворювання периферичних артерій, цереброваскулярні захворювання у пацієнтів, які перенесли інсульт або мають епізоди транзиторних ішемічних атак, високий ризик розвитку післяопераційних кровотеч, незгортання крові, порушень гемостазу, гемопоетичних порушень або цереброваскулярних кровотеч.
Побічна дія
ШКТ: біль у животі, відчуття здуття живота, діарея, нудота, запор, метеоризм, підвищення рівня печінкових ферментів, виразкова хвороба з можливими ускладненнями (кровотеча, перфорація), шлунково-кишкова кровотеча, блювання, жовтяниця, мелена, поява крові в калі, ураження стравоходу, афтозний стоматит, сухість слизових оболонок (в тому числі рота), гепатит (можливий блискавичний перебіг), некроз печінки, цироз, гепаторенальний синдром, зміна апетиту, панкреатит, холецистопанкреатит, коліт.
Нервова система: головний біль, запаморочення, порушення сну, сонливість, депресія, дратівливість, асептичний менінгіт (частіше у пацієнтів з системним червоним вовчаком та іншими системними захворюваннями сполучної тканини), судоми, загальна слабкість, дезорієнтація, кошмарні сновидіння, відчуття страху.
Органи чуття: шум у вухах, нечіткість зору, диплопія, порушення смаку, зворотне або незворотне зниження слуху, скотома.
Шкірні покриви: свербіж шкіри, шкірний висип, алопеція, кропив’янка, екзема, токсичний дерматит, багатоформна еритема (в тому числі синдром Стівенса — Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), підвищена фоточутливість, мілкоточкові крововиливи.
Сечостатева система: затримка рідини, нефротичний синдром, протеїнурія, олігурія, гематурія, інтерстиціальний нефрит, папілярний некроз, гостра ниркова недостатність, азотемія.
Органи кровотворення та імунна система: анемія (в тому числі гемолітична та апластична анемія), лейкопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія, агранулоцитоз, тромбоцитопенічна пурпура, погіршення перебігу інфекційних процесів (в тому числі розвиток некротичного фасциту).
Дихальна система: кашель, бронхоспазм, набряк гортані, пневмоніт.
Серцево-судинна система: підвищення артеріального тиску; застійна серцева недостатність, екстрасистолія, біль в грудній клітці.
Алергічні реакції: анафілактоїдні реакції, анафілактичний шок (зазвичай розвивається стрімко), набряк губ і язика, алергічний васкуліт.
Особливості застосування
в період лікування препаратом слід проводити контроль картини периферичної крові, функції печінки, нирок, дослідження калу на наявність крові.
Не слід одночасно додатково приймати НПЗП в зв’язку з підвищенням ризику розвитку небажаних реакцій.
Застосуванніяпрепарату може призвести до шумів лабораторних показників при кількісному визначенні глюкози і сечової кислоти в плазмі крові.
Пацієнтам, які приймають препарат, необхідно утримуватися від видів діяльності, які потребують підвищеної уваги і швидких психічних і рухових реакцій, вживання алкоголю.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
диклофенак:
— підвищує концентрацію в плазмі крові дигоксину, препаратів літію;
— знижує ефект діуретиків, на тлі калійзберігаючих діуретиків посилюється ризик розвитку гіперкаліємії; на фоні антикоагулянтів, антиагрегантів і тромболітичних лікарських засобів (альтеплаза, стрептокіназа, урокіназа) підвищується ризик розвитку кровотеч (частіше ШКТ);
— знижує ефект гіпотензивних і снодійних лікарських засобів;
— підвищує ймовірність виникнення побічних ефектів інших НПЗП і глюкокортикостероїдів (кровотечі в ШКТ), токсичність метотрсксату і нефротоксичність циклоспорину (за рахунок підвищення їх концентрації в плазмі крові);
— ацетилсаліцилова кислота знижує концентрацію диклофенаку в крові;
— зменшує вираженість ефекту гіпоглікемічних лікарських засобів;
— цефамандол, цефоперазон, цефотстан, вальпроєва кислота і плікаміцин підвищують частоту розвитку гіпопротромбінемії;
— циклоспорин і препарати золота посилюють вплив диклофенаку на синтез простагландинів у нирках, що проявляється підвищенням нефротоксичності;
— селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну підвищують ризик розвитку кровотеч в ШКТ;
— одночасне призначення з етанолом, колхіцином, кортикотропіном і препаратами звіробою звичайного підвищує ризик розвитку кровотеч в ШКТ;
— лікарські засоби, що спричиняють фотосенсибілізацію, підвищують сенсибілізувальну дію диклофенаку до ультрафіолетового опромінення;
— лікарські засоби, що блокують канальцеву секрецію, підвищують концентрацію в плазмі крові диклофенаку, тим самим підвищуючи його ефективність і токсичність;
— антибактеріальні лікарські засоби з групи хінолону підвищують ризик розвитку судом.
Парацетамол:
— знижує ефективність урикозуричних лікарських засобів;
— супутнє застосування парацетамолу у високих дозах підвищує ефект антикоагулянтних лікарських засобів (зниження синтезу прокоагулянтних факторів в печінці);
— індуктори мікросомального окиснення в печінці (фенітоїн, етанол, барбітурати, рифампіцин, фенілбутазон, трициклічні антидепресанти), етанол і гепатотоксичні лікарські засоби збільшують продукцію гідроксильованих активних метаболітів, що обумовлює можливість розвитку тяжких інтоксикацій навіть при невеликому передозуванні;
— тривале застосування барбітуратів знижує ефективність парацетамолу;
— етанол зумовлює розвиток гострого панкреатиту й ураження печінки;
— інгібітори мікросомального окиснення (у тому числі циметидин) знижують ризик гепатотоксичної дії;
— одночасне тривале призначення парацетамолу у високих дозах і саліцилатів підвищує ризик розвитку раку нирки або сечового міхура;
— дифлунісал підвищує плазмову концентрацію парацетамолу на 50% — ризик розвитку гепатотоксичності;
— мієлотоксичні лікарські засоби підсилюють прояви гематотоксичності парацетамолу.
Передозування
тяжкість передозування, перш за все, обумовлена наявністю в препараті парацетамолу.
Симптоми: протягом перших 24 год після прийому — блідість шкірних покривів, нудота, блювання, анорексія, абдомінальний біль; порушення метаболізму глюкози, метаболічний ацидоз. Симптоми порушення функції печінки можуть з’явитися через 12–48 год після передозування. При тяжкому передозуванні — печінкова недостатність з прогресуючою енцефалопатією, кома, смерть; гостра ниркова недостатність з тубулярним некрозом (в тому числі за відсутності тяжкого ураження печінки); аритмія, панкреатит. Гепатотоксичний ефект у дорослих проявляється при прийомі 10 г і більше.
Лікування: введення донаторів SH-груп і попередників синтезу глутатіону — метіоніну через 8–9 год після передозування й ацетилцистеїну — через 12 год. Необхідність в проведенні додаткових терапевтичних заходів (подальше введення метіоніну, в/в введення ацетилцистеїну) визначається залежно від концентрації парацетамолу в крові, а також від часу, що минув після його прийому.
Умови зберігання
при температурі не вище 25 °С.