ДУФАЛАК®

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. У товстій кишці лактулоза розщеплюється кишковими бактеріями до низькомолекулярних органічних кислот. Ці кислоти знижують рН у просвіті товстої кишки і через осмотичний ефект збільшують об’єм кишкового вмісту. Це стимулює перистальтику товстої кишки та нормалізує консистенцію калових мас. Запор коригується, і відновлюється фізіологічний ритм кишечнику.

При печінковій енцефалопатії (або печінковій комі та прекомі) дія препарату зумовлена пригніченням росту протеолітичних бактерій за рахунок збільшення кількості ацидофільних бактерій (наприклад лактобактерій), зв’язуванням аміаку в іонній формі завдяки підкисленню вмісту кишечнику, очищенням товстої кишки за рахунок низького рН, а також осмотичного ефекту, зміною бактеріального метаболізму азоту шляхом стимуляції утилізації бактеріями аміаку для синтезу бактеріальних білків. Однак нейропсихічні прояви печінкової енцефалопатії не можна пояснити тільки гіперамоніємією. Проте аміак можна розглядати як зразок для інших азотних сполук.

Лактулоза як пребіотик посилює ріст корисних для організму бактерій, таких як біфідобактерії та лактобактерії, тоді як ріст потенційно патогенних бактерій, таких як клостридії та кишкова паличка, може пригнічуватися. Це може приводити до сприятливішого балансу кишкової флори та усунення запорів, що позитивно впливає на якість життя та здоров’я.

Фармакокінетика. Лактулоза майже не абсорбується після перорального застосування і досягає товстої кишки у незміненому стані, де метаболізується бактеріальною флорою. При застосуванні в дозі 25–50 г, або 40–75 мл, лактулоза метаболізується повністю. При застосуванні у вищих дозах частина лактулози може екскретуватись у незміненому стані.

Показання

• запор: регуляція фізіологічного ритму кишечнику.

• Стани, що потребують полегшення дефекації (наприклад геморой, стани після операцій на товстій кишці та аноректальній ділянці).

• Печінкова енцефалопатія: лікування і профілактика печінкової коми або прекоми.

Застосування

Дуфалак можна приймати як у розведеному, так і нерозведеному вигляді.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальних потреб пацієнта.

Разову дозу лактулози слід одразу проковтнути, не тримаючи в роті протягом тривалого часу.

Якщо пацієнту препарат призначений 1 раз на добу, дозу слід приймати завжди в один і той же час доби, наприклад під час сніданку. Під час терапії проносними засобами рекомендується вживати достатню кількість рідини (1,5–2 л, що відповідає 6–8 склянкам) протягом доби.

При застосуванні препарату у флаконах можна користуватися мірною кришкою.

При застосуванні препарату в однодозових пакетиках по 15 мл необхідно відірвати кутик пакетика і одразу вжити його вміст.

Дозування при запорах або для розм’якшення випорожнень з медичною метою

Лактулозу можна приймати у вигляді разової добової дози або розподіливши її на два прийоми, при застосуванні препарату Дуфалак у флаконах можна користуватися мірною кришкою.

Через кілька днів початкова доза може бути скоригована до підтримувальної дози на підставі відповіді на лікування. Може знадобитися кілька (2–3) днів терапії до прояви лікувального ефекту.

Вік

Початкова доза, на добу

Підтримувальна доза, на добу

Дорослі та діти віком від 14 років

15–45 мл (10–30 г лактулози, або 1–3 пакетики)

15–30 мл (10–20 г лактулози, або 1–2 пакетики)

Діти віком 7–14 років

15 мл (10 г лактулози, або 1 пакетик)

10–15 мл (7–10 г лактулози, або 1 пакетик)*

Діти віком 1–6 років*

5–10 мл (3–7 г лактулози)

5–10 мл (3–7 г лактулози)

Діти віком до 1 року*

до 5 мл (до 3 г лактулози)

до 5 мл (до 3 г лактулози)

*Якщо підтримувальна доза становить менше 15 мл, а також для точного дозування немовлятам та дітям віком до 7 років необхідно застосовувати Дуфалак у флаконах.

Дозування при печінковій енцефалопатії (лише для дорослих)

Початкова доза: 3–4 рази на добу по 30–45 мл (20–30 г, або 2–3 пакетики).

Ця доза може бути скоригована до підтримувальної дози для досягнення м’якого випорожнення 2–3 рази на добу.

Діти. Безпека та ефективність препарату для дітей (віком від народження до 18 років) з печінковою енцефалопатією не встановлені. Дані відсутні.

Пацієнти літнього віку та пацієнти з нирковою чи печінковою недостатністю

Оскільки системний вплив лактулози незначний, особливих рекомендацій щодо дозування для цих груп пацієнтів немає.

Протипоказання

гіперчутливість до активної речовини або до інших компонентів препарату, галактоземія, шлунково-кишкова непрохідність, перфорація ШКТ або ризик перфорації ШКТ (наприклад гострі запальні захворювання кишечнику, такі як виразковий коліт, хвороба Крона).

Побічна дія

загальний профіль безпеки. Протягом перших кількох днів лікування може виникати метеоризм, який зазвичай зникає через кілька днів. При застосуванні препарату в дозах, що перевищують рекомендовані, може виникнути біль у животі та діарея. У цьому разі дозу необхідно знизити. Під час застосування у високих терапевтичних дозах протягом тривалого часу (зазвичай тільки у хворих із печінковою енцефалопатією) може виникати електролітний дисбаланс унаслідок діареї.

Перелік побічних реакцій. Нижченаведені побічні реакції виникали із зазначеною частотою у пацієнтів, які проходили терапію лактулозою у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).

З боку ШКТ: дуже часто — діарея; часто — метеоризм, біль у животі, нудота і блювання.

Відхилення лабораторних показників: нечасто — електролітний дисбаланс унаслідок діареї.

Діти. Очікується, що профіль безпеки у дітей такий самий, як і у дорослих.

Особливості застосування

консультація лікаря рекомендована, якщо:

• — перед початком лікування наявні болісні симптоми у ділянці живота невизначеного походження;
• — терапевтичний ефект протягом кількох днів лікування недостатній.

Хворим із непереносимістю лактози застосовувати Дуфалак слід з обережністю.

Доза препарату, яку зазвичай застосовують для лікування при запорі, як правило, не спричиняє проблем у хворих на цукровий діабет. Проте доза для лікування печінкової енцефалопатії зазвичай набагато вища, тому це слід враховувати при лікуванні хворих на цукровий діабет.

Довготривале застосування препарату без підбору доз або неправильне застосування може призвести до виникнення діареї та електролітного дисбалансу.

Цей препарат містить лактозу, галактозу і незначну кількість фруктози. Тому пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози або фруктози, лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат.

Пацієнтам із гастрокардіальним синдромом (синдромом Ремхельда) лактулозу слід застосовувати лише після консультації з лікарем. Для того щоб запобігти появі метеоризму, рекомендовано підвищувати дозу поступово. Якщо виникає метеоризм, слід знизити дозу або припинити лікування.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. У період вагітності не очікується будь-яких ефектів, оскільки системний вплив лактулози на вагітну незначний.

Препарат можна застосовувати у період вагітності.

Період годування грудьми. У період годування грудьми не очікується будь-яких ефектів у новонародженого чи немовляти, оскільки системний вплив лактулози на жінку, яка годує грудьми, є незначним.

Препарат можна застосовувати у період годування грудьми.

Фертильність. Не очікується будь-яких ефектів, оскільки системний вплив лактулози незначний.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Дуфалак не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати зі складними механізмами.

Діти. Застосування проносних засобів дітям має відбуватись у виняткових випадках і потребує медичного нагляду.

Необхідно враховувати, що рефлекс випорожнення може порушуватися під час лікування.

Лактулозу слід з обережністю застосовувати у немовлят і дітей зі спадковою непереносимістю фруктози, що передається за аутосомно-рецесивним типом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

дослідження взаємодії не проводили.

Лактулоза може підвищувати втрату калію, індуковану іншими лікарськими засобами (наприклад тіазидними діуретиками, ГКС та амфотерицином В). Одночасне застосування із серцевими глікозидами може підвищувати ефект глікозидів внаслідок дефіциту калію.

Передозування

якщо дози надто високі, можуть виникнути такі симптоми, як біль у животі та діарея. Рекомендоване лікування включає припинення прийому препарату або зниження дози, корекцію електролітного дисбалансу при надмірній втраті рідини, зумовленій діареєю чи блюванням.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Актуальна інформація

Дуфалак, сироп та розчин, містить у якості діючої речовини синтетичний дисахарид лактулозу. За класифікацією АТС він належить до осмотичних проносних засобів та застосовується у терапії запорів, станів, що потребують полегшення дефекації (наприклад післяопераційний період після проведення втручань на товстій кишці та проктологічних операцій, геморой). Також Дуфалак застосовується у терапії та профілактиці печінкової енцефалопатії, у тому числі печінкової прекоми та коми.

Лактулоза застосовується у клінічній практиці із 1957 р., коли вона була описана як «біфідофактор», здатний збільшувати кількість біфідобактерій у калі (Guarino M.P.L. et al., 2020).

Дуфалак: коли необхідні пробіотики?

Людина співіснує із трильйонами мікроорганізмів, які становлять нормальну мікрофлору його тіла. Однією з ключових функцій нормальної мікрофлори є попередження колонізації патогенними мікроорганізмами. Передбачається, що патогенні мікроорганізми повинні конкурувати із резидентною флорою за живильні речовини, але повністю механізми захисної дії нормальної мікрофлори все ще не вивчені. Також нормальна мікрофлора кишечнику бере участь у процесі травлення та синтезу деяких вітамінів (вітаміни групи В). Лікування антибіотиками може порушити мікрофлору кишечнику та таким чином підвищити ризик інфікування кишковими патогенами, включаючи Salmonella Typhimurium та Clostridium difficile (Wotzka S.Y. еt al., 2018).

До пребіотиків належать лікарські засоби, які вибірково метаболізуються представниками нормальної мікрофлори кишечнику. Лактулоза спершу знайшла застосування в якості добавки до дитячого харчування та інших продуктів з метою стимуляції росту біфідобактерій. Вперше лактулозу в якості препарату, здатного збільшувати кількість біфідобактерій у калі немовлят, описав Ф. Петуелі (F. Petuely) (Petuely F., 1957). Пізніше було встановлено, що лактулоза сприяє не лише корекції дисбіозу кишечнику, але й підвищує частоту дефекації, при цьому її пребіотичний ефект виявляється навіть при прийомі у низьких дозах (1–3 г/добу) (Sakai Y. et al., 2019).

На теперішній час дисахарид лактулоза (галактоза, фруктоза) застосовується в якості інгредієнта у дієтичних добавках, а також сумішах для дитячого харчування та як безрецептурний лікарський засіб. Найбільш поширеними показаннями до його застосування є запори, профілактика та лікування печінкової енцефалопатії у пацієнтів із цирозом печінки (Sharma P., Sharma B.C., 2013).

Лактулоза також застосовується при проведенні дихальних тестів при захворюваннях ШКТ для визначення надмірного росту патогенних та умовно-патогенних бактерій у тонкій кишці (Rezaie A. et al., 2017).

Механізм дії лактулози залишається не до кінця вивченим (Ferreira M.D.F. et al., 2019).

Лактулоза не всмоктується при проходженні через тонку кишку, досягає товстої кишки, де ферментується представниками нормальної мікрофлори кишечнику, що призводить до утворення коротколанцюгових жирних кислот, молекулярного водню та метану. Це призводить до збільшення об’єму калових мас за рахунок осмотичного ефекту (збільшує вміст води у калових масах), стимуляції перистальтики кишечнику, що призводить до послаблювальної дії лактулози. Окрім того, коротколанцюгові жирні кислоти, що продукуються кишковими бактеріями, інгібують ріст патологічних мікроорганізмів (Wotzka S.Y. еt al., 2018).

Лактулоза знижує рН кишкового вмісту, що призводить до зниження утворення та абсорбції аміаку в кишечнику. Також вона сприяє підвищенню асиміляції аміаку мікрофлорою кишечнику, а також зменшенню утворення у кишечнику токсичних жирних кислот. Лактулоза сприяє активації росту бактерій ― представників нормальної кишкової мікрофлори, включаючи лакто- та біфідобактерії. Відповідно, це призводить до пригнічення росту патогенної мікрофлори та попередження колонізації кишечнику клостридіями та кишковою паличкою (Ferreira M.D.F. et al., 2019).

Дуфалак: оптимізація кишкової мікрофлори

У результаті дослідження in vitro встановлена залежність доза-відповідь при введенні 2–5 г/добу лактулози на комп’ютерній моделі кишечнику людини. При низькій дозі лактулози (2–3 г) відмічали збільшення кількості біфідобактерій, але не лактобацил, та низьку продукцію коротколанцюгових жирних кислот, у той час як введення максимальної експериментальної дози (5 г/добу) сприяло оптимізації бактеріальної мікрофлори (стимуляції росту Bifidobacteria, Lactobacilli та Anaerostipes) та збільшенню утворення коротколанцюгових жирних кислот. При подальшому підвищенні дози лактулози (10 г/добу) виявлено значне зниження продукції масляної кислоти та збільшення — оцтової кислоти, вірогідно, через зростання популяції біфідобактерій, які виділяють у процесі своєї життєдіяльності оцтову кислоту (Bothe M.K. еt al., 2017).

В іншому дослідженні оцінювався пребіотичний ефект різних доз лактулози (1 г/добу, 2 г/добу та 3 г/добу протягом 2 тиж). Кількість біфідобактерій оцінювалася методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), окрім того, оцінювалася частота дефекацій та характеристики стулу за Бристольскою шкалою (7 типів стулу залежно від часу пасажу вмісту по кишечнику). Фіксувалося значне підвищення частоти дефекацій, кількості біфідобактерій та прискорення пасажу калових мас при прийомі досліджуваного препарату в дозі 3 г/добу. При цьому дійшли висновків, що вже у дозі 1 г/добу лактулоза виявляє пребіотичний ефект (Sakai Y. et al., 2019).

У результаті рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого перехресного дослідження за участю 60 здорових жінок було встановлено, що прийом лактулози у дозі 2 г/добу протягом 2 тиж значно підвищував частоту дефекацій, покращував консистенцію калу та збільшував вміст біфідобактерій у випорожненнях (визначалися за допомогою якісної ПЛР). Проте, найвірогідніше, склад кишкової мікрофлори повертався до вихідного вже через 7 діб після припинення прийому лактулози. Тому необхідні тривалі курси прийому даного препарату для підтримання стійкого терапевтичного ефекту (Guarino M.P.L. et al., 2020).

Дуфалак: можливості терапії печінкової енцефалопатії

Печінкова енцефалопатія (ПЕ) являє собою дисфункцію головного мозку, викликану печінковою недостатністю та/або портосистемним шунтуванням, яка проявляється широким спектром різноманітних неврологічних або психічних відхилень, від субклінічних змін до коми. Вважається, що первинний патофізіологічний механізм, що лежить в основі розвитку ПЕ, включає підвищення рівня нейротоксинів кишкового походження у плазмі крові, зокрема аміаку, та їх надходження у головний мозок внаслідок порушення детоксикаційної функції печінки. При ПЕ підвищується ризик летального наслідку, це одне із найтяжчих ускладнень захворювань печінки (Hudson М., Schuchmann М., 2019).

На момент встановлення діагнозу цирозу печінки ПЕ виявляється у 10–14% хворих. У хворих із декомпенсованим цирозом ПЕ відмічається у 16–21% випадків та у 10–50% пацієнтів із трансюгулярним позапечінковим портосистемним шунтом. Субклінічна енцефалопатія виявляється у 20–80% хворих із цирозом печінки (American Association for the Study of Liver Diseases; European Association for the Study of the Live, 2014).

ПЕ призводить до зниження продуктивності праці, підвищує ризик дорожньо-транспортних пригод та знижує якість життя як самих хворих, так і осіб, які здійснюють за ними догляд (Hudson М., Schuchmann М., 2019).

На теперішній час для лікування ПЕ застосовуються неабсорбовані дисахариди (наприклад лактулоза), антибіотики (наприклад рифаксимін-α 550 мг) та L-орнітин-L-аспартат (LOLA). Інші потенційні методи лікування включають амінокислоти із розгалуженим ланцюгом (валін, лейцин, ізолейцин), пробіотики, препарати, що зв’язують аміак у плазмі крові (натрію бензоат та натрію фенілацетат), та інгібітори глутамінази-1 (неоміцин) (Коломейцев О.А., 2003; Hudson М., Schuchmann М., 2019; Ларионов В.Б., Рекомендации EASL/AASLD).

Відомо, що при ПЕ у пацієнтів виявляється дисбактеріоз кишечнику. У них у зразках стулу визначається велика кількість Streptococcus salivarius, які продукують уреазу, що призводить до підвищення вмісту аміаку в сироватці крові. Окрім того, зафіксовано, що вираженість дисбактеріозу корелює із тяжкістю ПЕ. Більше того, виявлення певних видів бактерій (Alcaligenaceae, Porphyromonadaceae, Enterobacteriaceae) у калі корелює із порушеннями когнітивної функції у хворих із ПЕ (їх виявляють у осіб із порушеною внаслідок ПЕ когнітивною функцією і не визначають у нормі). Беручи до уваги ці факти, сьогодні дійшли висновків, що пребіотичні препарати сприяють покращенню стану хворих із ПЕ, їх когнітивних функцій, а також профілактиці розвитку печінкової коми та прекоми (Ferreira M.D.F. et al., 2019). Дія Дуфалаку при ПЕ зумовлена сприятливим впливом препарату на склад кишкової мікрофлори, а саме пригніченням росту протеолітичних бактерій та стимуляцією росту ацидофільних лактобактерій. Це призводить до зсуву рН кишкового вмісту в кислий бік, зв’язування іонних форм аміаку та підвищення його утилізації кишковими бактеріями. Додатково за рахунок прискорення пасажу калових мас також зменшується всмоктування аміаку в кишечнику.

У дослідженнях було продемонстровано, що лактулоза сприяє збільшенню кількості колоній Bifidobacterium, Lactobacillus та Bacteroidaceae та зменшенню кількості колоній Enterobacteriaceae, Enterococcus та дріжджових грибів (визначалося бактеріологічним методом) у пацієнтів із ПЕ, поряд зі зниженням вмісту аміаку у плазмі крові, покращенням показників психометричних тестів та зниженням ризику розвитку печінкової коми. Також відмічалося зниження рН випорожнень (Ferreira M.D.F. et al., 2019).

Так, у дослідженні, яке включило 140 пацієнтів із ПЕ та епізодами печінкової коми в анамнезі, була проведена оцінка ефективності терапії лактулозою порівняно із плацебо. Із метою оцінки когнітивних функцій був застосований ряд психометричних тестів. Додатково хворі проходили «Тест критичної частоти злиття світових миготінь» (оцінює здатність сприймати світло як миготіння або злиття миготіння у потік світла при зміні частоти миготіння, дозволяє оцінити здатність візуального диференціювання та загальний рівень збудливості нервової системи). У всіх пацієнтів оцінювався рівень аміаку в плазмі крові. У пацієнтів, які приймали лактулозу, через 14 міс лікування були зафіксовані кращі результати психометричних тестів, «Тесту критичної частоти злиття миготінь», ніж у групі плацебо. Також у пацієнтів, що приймали лактулозу, було зафіксовано менше повторних епізодів печінкової коми та прекоми, ніж у групі плацебо (Sharma B. C. et al., 2009).

Дуфалак може застосовуватися як у монотерапії ПЕ, так і у складі комбінованих схем лікування. Найбільш часто застосовуваний у країнах ЄС та Великобританії при ПЕ антибіотик рифаксимін-α 550 мг являє собою пероральний антибіотик, який мінімально всмоктується у кишечнику. Лактулоза рекомендується у якості препарату першого ряду для лікування печінкової коми та прекоми, а також профілактики їх повторного розвитку після першого епізоду. Рифаксимін рекомендується в якості доповнення до лактулози для попередження рецидивів печінкової коми та прекоми після другого епізоду.

Амінокислоти із розгалуженим ланцюгом та інші препарати можуть застосовуватися в якості альтернативних або додаткових засобів для лікування пацієнтів, які резистентні до терапії першої лінії. В одному з оглядів 27 досліджень дійшли висновків, що лактулоза ефективна для профілактики повторних епізодів печінкової коми та прекоми. Окрім того, встановлено, що додавання рифаксиміну до лактулози значно знижує ризик печінкової коми та госпіталізації, пов’язаної із ПЕ, порівняно із монотерапією лактулозою при хорошій переносимості такого лікування. При цьому слід пам’ятати, що прийом лактулози повинен бути тривалим (Hudson М., Schuchmann М., 2019).

Дуфалак: висновки

Дуфалак ― осмотичний проносний лікарський засіб, що містить лактулозу. Він широко застосовується у терапії запорів, для полегшення дефекації після проктологічних операцій та оперативних втручань на кишечнику. Препарати лактулози не викликають порушень електролітного балансу. Вони можуть застосовуватися одноразово для підготовки до оперативних втручань на кишечнику, ендоскопічних та рентгенологічних обстежень кишечнику (Белоусов Ю.В., Белоусова О.Ю., 2005). Оскільки лактулоза практично не всмоктується та не чинить системної дії, Дуфалак може застосовуватися в терапії запорів у педіатричній практиці (Белоусов Ю.В., Белоусова О.Ю., 2005), у тому числі у дітей віком до 1 року (інструкція МОЗ України). Проте потрібно зважати, що під час лікування може порушуватися рефлекс випорожнення. Тому призначення проносних засобів дітям повинно відбуватися у виняткових умовах та потребує медичного спостереження (інструкція МОЗ України). Окрім того, Дуфалак показаний у якості препарату першої лінії у терапії та профілактиці печінкової коми та прекоми.