Опис
Загальна інформація
Мілістан мультисимптомний (Milistan multisymptomic) — комбінований препарат, до складу якого входять парацетамол, цетиризину гідрохлорид, хлорфеніраміну малеат і декстрометорфану гідробромід. З огляду на протикашльову, антигістамінну, анальгезивну, жарознижувальну, протизапальну дію компонентів препарату Мілістан мультисимптомний, його рекомендують застосовувати при гострих респіраторних вірусних інфекціях (ГРВІ), зокрема при гострому риніті, фарингіті і трахеобронхіті як симптоматичну терапію. Препарат дозволяє справлятися з дратівливим сухим кашлем, сльозотечею, нежитем, закладеністю носа, а також з такими загальними симптомами, як головний, м’язовий і суглобовий біль, підвищення температури тіла, алергічні прояви захворювання.
Дорослим і дітям віком старше 12 років призначають Мілістан мультисимптомний по 1 каплеті 1 раз на добу не більше 7 діб, дітям без консультації лікаря — 3 доби. Дітям віком 4–6 років даний препарат призначають у формі суспензії по 1 мірній ложці двічі на добу. Цю ж лікарську форму можна призначати дорослим і дітям віком старше 6 років по 2 мірних ложки двічі на добу (інструкція МОЗ України).
Характеристика складових препарату. Дослідження
Парацетамол
Парацетамол — один із найпопулярніших і найбільш часто застосовуваних анальгетичних і антипіретичних препаратів у світі, що відпускаються без рецепта, у складі як моно-, так і багатокомпонентних лікарських засобів. Це препарат вибору у пацієнтів з протипоказаннями до застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП): з бронхіальною астмою, виразкою шлунка, гемофілією, саліцилатсенсибілізацією, дітей віком до 12 років, у період вагітності або годування грудьми. Рекомендується як перша лінія лікування болю, пов’язаного з остеоартрозом. Механізм дії препарату складний і включає ефекти як антиноцицептивних, так і периферичних (ЦОГ-інгібування) і центральних (ЦОГ, серотонінергічний низхідний нейрональний шлях, L-аргінін/NO-шлях, канабіноїдна система) процесів антиноцицепції й окиснювально-відновного механізму. Парацетамол добре переноситься і викликає мало побічних ефектів з боку ШКТ, проте з кожним роком у всьому світі постійно збільшується кількість зареєстрованих випадків парацетамол-індукованої інтоксикації печінки. З огляду на зростаючу проблему безпеки парацетамолу, сьогодні багато хто ставить під сумнів обґрунтованість продажу препарату без рецепта.
Офіційна назва хімічної речовини парацетамолу, N-ацетил-пара-амінофенол, вперше з’явилася на фармацевтичному ринку в 1955 р., його попередником прийнято вважати фенацетин, що з’явився у продажу в 1887 р.
Хоча парацетамол відкритий багато років назад і широко застосовується в медичній практиці понад півстоліття, механізм його дії досі остаточно не вивчений. Він має знеболювальні й жарознижувальні властивості, подібні до НПЗП; протизапальна активність слабко виражена. При застосуванні в рекомендованих дозах він не викликає типових для НПЗП шлунково-кишкових побічних ефектів. У той час як традиційні НПЗП і селективні інгібітори ЦОГ-2 пригнічують циклооксигеназу (PGHS — prostaglandin-H-synthase), конкуруючи з арахідоновою кислотою за активну частину ферменту, парацетамол, ймовірно, діє як фактор відновлення катіонного радикала ферилу протопорфірину IX (Fe4+ = OPP+) у пероксидазній частині PGHS ферменту (COX2 inhibitors inhibit cyclooxygenase). Graham G.G., Scott K.F. (2003) припустили, що парацетамол повинен бути віднесений до групи так званих нетипових НПЗП, які визначаються як чутливі до перекису анальгетики та жарознижувальні препарати (PSAAD — peroxide sensitive analgesic and antipyretic drugs) (Jóźwiak-Bebenista M., Nowak J.Z., 2014).
До позитивних властивостей парацетамолу відносять широкий спектр терапевтичного застосування, хорошу вивченість, високу толерантність пацієнта і біодоступність при пероральному застосуванні (T½ становить 2 год), швидке виведення, низький ступінь взаємодії з іншими речовинами, низьку нефро- та гастротоксичність, низьку токсичність у дітей, а також рідкісні побічні ефекти (здебільшого шкірні алергічні реакції).
Однак деяких лікарів насторожують токсичні властивості метаболіту парацетамолу N-acetyl-p-benzoquinone imine, гепатотоксичність, що виявляється підвищенням амінотрансферазної активності при застосуванні в терапевтичних дозах; гострою печінковою недостатністю при 2-разовому підвищенні терапевтичної дози; пошкодженням печінки при попередньому зловживанні алкоголем. Одночасне застосування парацетамолу з НПЗП зумовлює більш інтенсивне пошкодження слизової оболонки ШКТ (з утворенням виразок). Тривале застосування парацетамолу асоційоване з порушенням функції нирок, підвищенням артеріального тиску, а також підвищенням ризику розвитку інфаркту міокарда. Медикаментозне лікування парацетамолом у період вагітності асоційоване з порушенням розвитку нервової системи й поведінки в майбутніх дітей, таким як синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, а також підвищенням ризику задишки й захворюваності на бронхіальну астму. У той час як у ході попередніх епідеміологічних досліджень припускали, що парацетамол може підвищувати ризик загострень, клінічне дослідження чітко продемонструвало, що застосування парацетамолу в порівнянні з ібупрофеном не підвищує ризику загострення легкої форми бронхіальної астми серед дітей дошкільного віку.
Безпечна доза парацетамолу становить 4 г/добу (Jóźwiak-Bebenista M., Nowak J.Z., 2014; Tiegs G., 2014; Beigelman A., Bacharier L.B., 2017).
Сьогодні парацетамол рекомендований Європейською асоціацією клінічної мікробіології та інфекційних захворювань (The European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) як знеболювальний засіб при болю в горлі (ESCMID Sore Throat Guideline Group et al., 2012). Препарат також ефективний у дітей при фарингітах, викликаних β-гемолітичним стрептококом, що дозволило йому увійти до методичних рекомендацій Італійського національного інституту методичних рекомендацій по здоров’ю (Italian National Institute of Health guidelines) (Chiappini E., 2012).
Згідно з даними дослідження, проведеного серед фармацевтів Бангладеш, парацетамол є одним із найпоширеніших рекомендованих безрецептурних препаратів (близько 76% звернень стосувалися саме його), на 2-му місці (69%) — антигістамінні лікарські засоби (Chowdhury F. et al., 2017).
Цетиризину гідрохлорид
Цетиризин, карбоксильований метаболіт гідроксизину, є специфічним антагоністом Н1-рецептора гістаміну тривалої дії. Він має виражені протиалергічні властивості й пригнічує хемотаксис еозинофілів під час алергічної відповіді. Результати клінічних досліджень показують, що цетиризин є ефективним і добре переноситься при лікуванні сезонного/багаторічного алергічного риніту і хронічної ідіопатичної кропив’янки у дорослих, а також сезонного/багаторічного алергічного риніту у дітей. Цетиризин у дозі 10 мг/добу, очевидно, настільки ж ефективний, як і звичайні дози інших відомих антигістамінних препаратів, таких як астемізол, гідроксизин, кетотифен, лоратадин або терфенадин, для полегшення симптомів цих захворювань і пов’язаний зі значно нижчою частотою седації, ніж гідроксизин. Однак при суб’єктивній оцінці седативного ефекту в деяких клінічних дослідженнях цетиризин був більш седативним, ніж плацебо, лоратадин або терфенадин. Ця різниця не виявлена в декількох інших подвійних сліпих дослідженнях. Навпаки, при об’єктивній оцінці у фармакодинамічних порівняннях цетиризин рідко чинив більшу седативну дію, ніж плацебо або інші антагоністи Н1-рецептора гістаміну другого покоління (Spencer C.M. et al., 1993).
Для цетиризину характерні тривалий терапевтичний ефект зі швидким початком дії й відсутність в терапевтичних дозах властивої багатьом антигістамінним препаратам седації, препарат не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Тривале застосування препарату не супроводжується звиканням, цетиризин не викликає розвитку тахіфілаксії (Кондюріна Є.Г. та співавт., 2013).
Діти. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 71 медичного центру була продемонстрована ефективність прийому 10 мг цетиризину у дітей віком 6–12 років із сезонними алергічними ринітами (Nayak A.S. et al., 2017). Препарат здатний знижувати експресію внутрішньоклітинних молекул адгезії, тим самим зменшуючи вираженість місцевого запалення (Canonica G.W., Ciprandi G., 1999).
Хлорфеніраміну малеат
Хлорфеніраміну малеат — це синтетична похідна алкіламінів, що застосовується при алергічних реакціях, сінній лихоманці, риніті, кропив’янці та бронхіальній астмі, антигістамінний хлорфеніраміну малеат діє як конкурентний антагоніст Н1-рецептора гістаміну, а також проявляє антихолінергічний і легкий седативний ефекти. Неселективність дії хлорфеніраміну обумовлює розвиток більшої кількості побічних ефектів при застосуванні препарату, зокрема побічних ефектів з боку серцево-судинної та нервової системи. Згідно з експериментальними даними надмірне застосування хлорфеніраміну може призвести до розвитку деменції або хвороби Альцгеймера через його антихолінергічну дію.
Незважаючи на те що FDA не забороняє застосування хлорфеніраміну в період вагітності, його застосування у вагітних усе ж можливе тільки після консультації з лікарем. Препарат проникає в грудне молоко і може викликати небажані наслідки у дітей. Також він впливає на процес лактації (уповільнює утворення грудного молока).
Був проведений аналіз специфічного впливу хлорфеніраміну на кашель при синдромі постназального затікання, подразнення слизової оболонки верхніх дихальних шляхів, що виникають при хронічному риніті і синуситі. У період з березня 2014 до червня 2016 р. 218 пацієнтів були госпіталізовані, їм призначали хлорфенірамін. Хворі були розділені на дві групи: ефективна група (114 випадків, 52,29%) — з кашлем і неефективна група (104 випадки, 47,71%) — без кашлю. У групах порівнювали ускладнення риніту або синуситу і зменшення вираженості клінічних симптомів хронічного риніту і синуситу після лікування. Імовірність риніту/синуситу становила 65,79% (75/114) в ефективній групі й 69,23% (72/104) у неефективній групі, між двома групами статистична різниця була відсутня. Як в ефективній, так і в неефективній групі симптоми, такі як стискання в грудях і задишка, дискомфорт у горлі, були дещо ослаблені, й ефективна група мала кращий показник зменшення вираженості симптомів, але між двома групами не було статистичної різниці (р>0,05). Крім того, не виявлено кореляції між зменшенням вираженості кашлю і симптомів риніту і синуситу в ефективній групі, у 21 випадку кашель повністю зник, тоді як частота повного зникнення інших симптомів становила лише 57,15% (12/21). Таким чином, хлорфенірамін деякою мірою ефективний при лікуванні кашлю, що виникає при хронічному риніті/синуситі, але при цьому не впливає на перебіг самого риніту/синуситу (Du F., 2018).
Однак застосування комбінації парацетамолу, хлорфенаміну і фенілефрину у 146 пацієнтів із симптомами тяжкої застуди (ГРВІ) віком 18–60 років (рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження) встановило ефективність комбінації (Picon P.D. et al., 2013).
Декстрометорфана гідрохлорид
Декстрометорфан є ізомером левометорфану, морфіноподібним антагоністом N-метил-d-аспартат-рецепторів головного мозку, не викликає опіатних ефектів. Найбільш часто є компонентом від кашлю в складі безрецептурних препаратів, що застосовуються при застуді й кашлі. Належить до групи препаратів морфіну з седативними, дисоціативними і стимулювальними властивостями (у більш низьких дозах). Декстрометорфан уперше з’явився на ринку США в 1960 р. Декстрометорфан головним чином застосовується як лікарський засіб від кашлю для тимчасового його полегшення, викликаного незначним роздратуванням горла і бронхів (наприклад, що зазвичай супроводжує грип і застуду), а також кашлю, який виникає в результаті подразнення вдихуваних частинок.
Рекомендована доза декстрометорфану становить 0,5 мг/кг маси тіла до 30 мг 3–4 р/добу.
Несприятливі ефекти від супресора кашлю рідкісні. Найчастіше можуть виникати нудота, дискомфорт з боку ШКТ, сонливість, запаморочення. У результаті дослідження було встановлено, що при застосуванні препарату у високих дозах (понад 4 мг/кг) до 64% пацієнтів відчували ейфорію, а у кількох спостерігалися різні побічні ефекти з боку ЦНС, такі як зорові галюцинації й маревні переслідування. Найбільш частими побічними ефектами в цьому дослідженні були відчуття емоційно піднесеного настрою (20%), нудота і блювання (17%), ністагм (15%) і запаморочення (15%) (SaeRam Oh et al., 2019).
Дослідження комбінованих препаратів
У 2012 р. A.I. De Sutter зі співавторами оцінили ефективність комбінацій антигістаміновий + протинабряковий лікарський засіб + анальгетик для скорочення тривалості й зменшення вираженості симптомів застуди у дорослих і дітей. Сюди увійшло 27 досліджень (5117 учасників із застудою (ГРВІ)). У 14 дослідженнях вивчалися комбінації антигістаміновий + протинабряковий лікарський засіб; 2 — антигістаміновий + анальгетичний лікарський засіб; 6 — анальгетичний + протинабряковий лікарський засіб; і 5 — антигістаміновий лікарський засіб + анальгетик + протинабряковий лікарський засіб. У 21 дослідженні як контроль використовували плацебо і в 6 — активну речовину. У результаті встановлено, що комбінації антигістаміновий препарат + анальгетик + протинабряковий препарат позитивно впливали на дорослих і дітей старшого віку при ГРВІ. Однак переваги даної комбінації повинні бути зіставлені з можливим ризиком розвитку побічних реакцій. Доказів ефективності даної комбінації для дітей молодшого віку не зафіксовано (De Sutter A.I. et al., 2012).
Таким чином, Мілістан мультисимптомний можна застосовувати для симптоматичного лікування грипу та інших респіраторних вірусних інфекцій, що супроводжуються підвищенням температури тіла, симптомами загальної слабкості, алергічними проявами, кашлем та ін.