Диротон, таблетки, 5 мг, №28
Gedeon Richter, Угорщина

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Лізиноприл — це інгібітор пептидилдипептидази. Він пригнічує АПФ, який є каталізатором перетворення ангіотензину I у судинозвужувальний пептид, ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Пригнічення АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II, що зумовлює зменшення судинозвужувальної активності та зменшення секреції альдостерону. Останнє може призвести до підвищення концентрації калію в сироватці крові.

Оскільки вважається, що в основі механізму, за допомогою якого лізиноприл знижує АТ, лежить, перш за все, пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), лізиноприл знижує АТ навіть у пацієнтів з АГ з низьким рівнем реніну. АПФ ідентичний кіненазі II, ферменту, який деградує брадикінін. Залишається невизначеним, чи є важливими підвищені рівні брадикініну, сильного судинорозширювального пептиду, у терапевтичних ефектах лізиноприлу.

Крім зниження АТ, лізиноприл зменшує альбумінурію за рахунок змін гістологічних та гемодинамічних параметрів гломерулярного апарату нирок. Лікування лізиноприлом не впливає на контроль глікемії, що підтверджується відсутністю значного впливу на рівні глікозильованого гемоглобіну (HbA1c).

Відіграє позитивну роль у відновленні функції ушкодженого ендотелію у хворих із гіперглікемією.

Відомо, що під час клінічного дослідження за участю 115 дітей з АГ віком 6–16 років пацієнти з масою тіла менше 50 кг отримували 0,625; 2,5 або 20 мг лізиноприлу 1 раз на добу, а пацієнти з масою тіла понад 50 кг отримували 1,25; 5 або 40 мг лізиноприлу 1 раз на добу. Наприкінці другого тижня дослідження лізиноприл, що вводили 1 раз на добу, знижував АТ залежно від дози, з послідовною антигіпертензивною дією, продемонстрованою у дозах, вищих за 1,25 мг.

Цей ефект підтвердився на етапі скасування препарату, під час якого діастолічний АТ був приблизно на 9 мм рт. ст. вищим у пацієнтів, рандомізованих у групу плацебо, порівняно з хворими, яких було рандомізовано, щоб отримувати середні і високі дози лізиноприлу. Залежна від дози антигіпертензивна дія лізиноприлу прослідковувалася у деяких демографічних підгрупах: вік, стадія Таннера, стать і раса.

Фармакокінетика. Лізиноприл — це перорально активний інгібітор АПФ, що не містить сульфгідрилу.

Всмоктування. При пероральному застосуванні лізиноприлу C_max в сироватці крові досягається приблизно через 7 год, хоча спостерігається тенденція до незначної затримки в часі, що потрібно для досягнення пікових концентрацій у сироватці крові, у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Зважаючи на кількість, що виділяється із сечею, середня швидкість всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25% при прийомі дози 5–80 мг. Варіабельність показників між пацієнтами може становити від 6 до 60%. Абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно до 16% у пацієнтів із серцевою недостатністю. Вживання їжі не впливає на всмоктування лізиноприлу.

Розподіл. Лізиноприл не зв’язується з іншими білками сироватки крові, крім циркулюючого AПФ. Як показують дослідження на тваринах, лізиноприл погано проникає через ГЕБ.

Виведення. Лізиноприл не зазнає метаболізму і виводиться виключно нирками в незміненому вигляді. При багаторазовому дозуванні ефективний Т_? акумуляції становить 12,6 год. Кліренс лізиноприлу становить приблизно 50 мл/хв у здорових добровольців. Зниження концентрацій у сироватці крові має пролонговану кінцеву фазу, що не сприяє накопиченню препарату. Ця кінцева фаза, можливо, являє собою насичене зв’язування з АПФ та не є пропорційною дозі.

Порушення функції печінки. Порушення функції печінки у пацієнтів із цирозом призвело до зменшення абсорбції лізиноприлу (приблизно на 30%, як було визначено за сечовим відновленням), але через знижений кліренс призвело також до підвищення експозиції (приблизно на 50%) порівняно зі здоровими добровольцями.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок зменшує виведення лізиноприлу нирками. Таке зменшення має клінічне значення тільки тоді, коли рівень клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. При легкому та помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну становить 30–80 мл/хв) AUC збільшується тільки на 13%. При тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну становить від 5–30 мл/хв) середня AUC збільшується у 4,5 раза порівняно з нормою. Лізиноприл можна видалити за допомогою діалізу. Протягом 4 год гемодіалізу концентрації лізиноприлу у плазмі крові знижувалися в середньому на 60% із діалізним кліренсом 40–55 мл/хв.

Серцева недостатність. У пацієнтів із серцевою недостатністю відмічають більшу експозицію лізиноприлу порівняно зі здоровими суб’єктами (збільшення AUC в середньому на 125%), але завдяки виведенню лізиноприлу із сечею у них знижується абсорбція приблизно на 16% порівняно зі здоровими добровольцями.

Діти. Фармакокінетичний профіль лізиноприлу був досліджений у 29 пацієнтів віком 6–16 років з АГ, і у яких швидкість клубочкової фільтрації вища 30 мл/хв/1,73 м². При прийомі дози від 0,1 до 0,2 мг/кг усталена концентрація лізиноприлу в плазмі крові, досягнута протягом 6 год, а також ступінь всмоктування, що ґрунтується на виведенні із сечею, становили приблизно 28%. Ці значення були аналогічними отриманими в дорослих пацієнтів. Значення AUC і C_max у дітей в цьому дослідженні узгоджуються зі значеннями, отриманими у дорослих.

Літні пацієнти. У літніх пацієнтів рівень лізиноприлу є вищим; показник AUC вищий приблизно на 60% порівняно з молодими пацієнтами.

Показання

– АГ.

– Серцева недостатність (симптоматичне лікування).

– Гострий інфаркт міокарда (короткотривале лікування протягом 6 тиж гемодинамічно стабільних пацієнтів не пізніше ніж через 24 год після гострого інфаркту міокарда).

– Лікування захворювань нирок у пацієнтів з АГ, хворих на цукровий діабет 2-го типу та початкову нефропатію.

Застосування

дозування має бути індивідуальним відповідно до захворювання пацієнта та реакції АТ. Застосовують перорально 1 раз на добу, щодня в один і той самий час, незалежно від вживання їжі.

АГ

Диротон можна застосовувати як монотерапію, а також в комбінації з іншими класами антигіпертензивних засобів.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза зазвичай становить 10 мг. У пацієнтів з дуже активною РААС (особливо при реноваскулярній АГ, втраті натрію хлориду та/або дегідратації, серцевій декомпенсації або тяжкій АГ) може спостерігатися надмірне зниження АТ після прийому першої дози. Тому на початку лікування такі пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря, початкова рекомендована доза становить 2,5–5 мг. Пацієнтам із нирковою недостатністю також потрібно знизити початкову дозу (див. нижче табл. 1).

Підтримувальна доза. Звичайна ефективна підтримувальна доза становить 20 мг 1 раз на добу. Якщо при застосуванні призначеної дози протягом 2–4 тиж не досягнуто бажаного терапевтичного ефекту, у подальшому дозу можна підвищити. Максимальна добова доза не має перевищувати 80 мг.

Якщо є така можливість, хворим, які приймають діуретичні засоби, за 2–3 дні до початку терапії лізиноприлом прийом цих засобів слід припинити. Якщо це неможливо, початкова доза лізиноприлу не має перевищувати 5 мг/добу. Необхідно перевіряти функцію нирок та рівень калію у сироватці крові. Наступні дози препарату Диротон необхідно підбирати відповідно до реакції АТ. У разі потреби терапію діуретиками можна поновити.

Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку лікування лізиноприлом. Це імовірніше у пацієнтів, які приймають діуретики під час лікування лізиноприлом. Оскільки у цих пацієнтів може спостерігатися дегідратація та/або надлишкове виведення натрію хлориду, препарат необхідно застосовувати з обережністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Дозування для хворих із нирковою недостатністю має базуватися на кліренсі креатиніну, як показано нижче в табл. 1.

Таблиця 1.

Підбір дозування для хворих з нирковою недостатністю

*Дозування та/або частоту прийому необхідно розраховувати, виходячи з показників реакції АТ.

Дозу можна поступово підвищувати, поки АТ не нормалізується, або до досягнення максимальної дози — 40 мг/добу.

Застосування у дітей з АГ віком 6–6 років

Рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/добу у пацієнтів з масою тіла 20–50 кг та 5 мг/добу пацієнтам з масою тіла ?50 кг. Дозу слід індивідуально коригувати до максимальної 20 мг/добу у пацієнтів з масою тіла 20–50 кг та до 40 мг/добу у хворих з масою тіла ?50 кг. Дозування вище 0,61 мг/кг (або такі, що перевищують 40 мг) не вивчали у дітей (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Дітям зі зниженою функцією нирок слід призначати більш низьку початкову дозу або збільшити інтервал дозування.

Серцева недостатність

Пацієнтам із симптоматичною серцевою недостатністю препарат Диротон можна застосовувати як додаткову терапію до діуретиків та, якщо необхідно, до наперстянки або блокаторів ?-адренорецепторів. Лікування слід проводити під наглядом лікаря, щоб визначити початковий ефект на АТ. Початкову добову дозу лізиноприлу, що дорівнює 2,5 мг, можна поступово підвищити до підтримувальної.

Рекомендований коефіцієнт підвищення дози через 2 тиж становить не більше 10 мг.

Доза препарату Диротон має бути підвищена до максимальної добової дози, яку переносить пацієнт, — 35 мг/добу.

Підбір дозування повинен базуватися на клінічній реакції кожного окремого пацієнта.

Пацієнтам, у яких відмічають високий ризик симптоматичної артеріальної гіпотензії, наприклад із браком солей з або без гіпонатріємії, хворим з гіповолемією або пацієнтам, які проходили інтенсивну терапію діуретиками, слід покращити свій стан, якщо це можливо, до початку терапії препаратом Диротон. Необхідно перевіряти функцію нирок та рівень калію в сироватці крові.

Гострий інфаркт міокарда. Пацієнти повинні отримувати, у разі необхідності, стандартне рекомендоване лікування, таке як тромболітики, ацетилсаліцилова кислота і блокатори ?-адренорецепторів. В/в або трансдермальне застосування нітрогліцерину може бути рекомендоване разом з препаратом Диротон.

Початкова доза (перші 3 доби після перенесеного інфаркту міокарда)

Лікування препаратом Диротон можна розпочати у перші 24 год після появи перших симптомів. Лікування не слід розпочинати, якщо показник систолічного АТ становить менше 100 мм рт. ст. Початкова доза препарату Диротон становить 5 мг перорально, потім приймати 5 мг через 24 год, 10 мг — через 48 год та потім 10 мг 1 раз на добу.

При низькому систолічному АТ (?120 мм рт. ст.) або протягом перших 3 діб після інфаркту міокарда показане застосування низької дози (2,5 мг/добу).

У разі ниркової недостатності (кліренс креатиніну <80 мл/хв) початкову дозу препарату Диротон необхідно підбирати відповідно до показників кліренсу креатиніну пацієнта (див. табл. 1).

Підтримувальна доза. Підтримувальна доза становить 10 мг 1 раз на добу. У разі виникнення артеріальної гіпотензії (систолічний АТ ?100 мм рт. ст.) підтримувальна добова доза — 5 мг/добу, у разі необхідності зазначену дозу можна знизити до 2,5 мг. Якщо після прийому препарату Диротон спостерігається тривала артеріальна гіпотензія (систолічний АТ залишається меншим за 90 мм рт. ст. протягом більше 1 год), необхідно відмінити терапію препаратом.

Рекомендується терапія протягом 6 тиж, потім необхідно провести повторну оцінку стану пацієнта. Пацієнтам із симптомами серцевої недостатності необхідно і надалі продовжувати лікування препаратом Диротон.

Діабетична нефропатія. Для хворих на цукровий діабет 2-го типу з АГ та початковою стадією нефропатії доза становить 10 мг 1 раз на добу, яку в разі необхідності можна підвищити до 20 мг 1 раз на добу для досягнення стійкого діастолічного АТ нижче 90 мм рт. ст.

У разі ниркової недостатності (кліренс креатиніну <80 мл/хв) початкову дозу препарату Диротон необхідно підбирати відповідно до показників кліренсу креатиніну пацієнта (див. табл. 1).

Діти. У дітей з АГ віком >6 років засіб має обмежену ефективність і безпеку, однак даних щодо інших показань немає (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Лізиноприл не рекомендується застосовувати для лікування дітей за іншими показаннями, окрім АГ.

Лізиноприл не рекомендується застосовувати для лікування дітей віком до 6 років чи дітей з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м²) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Застосування у пацієнтів літнього віку. У ході клінічних досліджень не виявлено різниці в ефективності або безпеці лікування лізиноприлом залежно від віку. Оскільки в літньому віці часто спостерігається зниження функції нирок, початкову дозу лізиноприлу необхідно підбирати відповідно до вказівок, наведених у табл. 1. Після цього дозу потрібно підбирати відповідно до реакції та АТ.

Застосування у пацієнтам із трансплантатом нирки. Досвіду застосування лізиноприлу у пацієнтів з трансплантованою ниркою немає, отже, лікування препаратом Диротон таким пацієнтам не рекомендується.

Протипоказання

– гіперчутливість до діючої або допоміжних речовин препарату.

— Гіперчутливість до будь-якого іншого інгібітора АПФ.

— Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний з попереднім лікуванням іншими інгібіторами AПФ.

— Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

— Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

— Період годування грудьми.

— Одночасне застосування препарату Диротон з препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м²).

Побічна дія

наступні побічні реакції спостерігалися та про них повідомлялося під час лікування лізиноприлом та іншими інгібіторами АПФ з наступною частотою.

Таблиця 2.

*Були повідомлення про комплекс симптомів, який може включати один або декілька з наступних проявів: гарячка, васкуліт, міалгія, артралгія/артрит, позитивна реакція на антинуклеарні антитіла, прискорена ШОЕ, еозинофілія та лейкоцитоз, висипання, фотосенсибілізація або інші дерматологічні прояви.

Діти. Дані щодо безпеки, отримані в ході клінічних досліджень, показують, що лізиноприл у цілому добре переноситься педіатричними пацієнтами з АГ, а профіль безпеки в даній віковій групі порівнянний з профілем групи дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

симптоматична гіпотензія . Симптоматична гіпотензія спостерігається рідше у пацієнтів з неускладненою АГ. У пацієнтів з АГ, які приймають лізиноприл, артеріальна гіпотензія імовірніша у випадку втрати об’єму рідини, що спричинено терапією діуретиками або дотриманням дієти з обмеженням кількості солі, проведенням діалізу, діареєю або блюванням, та при тяжкій ренінзалежній гіпертензії. Симптоматична гіпотензія спостерігається у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю, з нирковою недостатністю або без неї. Симптоматична гіпотензія ймовірніше виникає у пацієнтів з більш тяжким ступенем серцевої недостатності, при застосуванні високих доз петльових діуретиків, при гіпонатріємії або нирковій недостатності функціонального характеру. Для пацієнтів з підвищеним ризиком симптоматичної гіпотензії на початку терапії та під час корекції дози необхідним є ретельний контроль. Це стосується також пацієнтів з ІХС або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження АТ може призвести до інфаркту міокарда або порушення мозкового кровообігу.

У разі виникненні артеріальної гіпотензії слід надати пацієнтові горизонтального положення (як обов’язковий захід), у разі необхідності рекомендовано в/в введення рідини (фізіологічного р-ну). Транзиторна гіпотензія, як правило, не є протипоказанням для подальшого застосування препарату. Подальше лікування проходить зазвичай без ускладнень після нормалізації АТ шляхом збільшення об’єму крові.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим АТ може відбутися додаткове зниження АТ при застосуванні лізиноприлу. Цей ефект передбачається і зазвичай не є причиною припинення лікування. Якщо гіпотензія стає симптоматичною, зниження дози або припинення лікування препаратом Диротон може стати необхідним.

У разі розвитку гострого інфаркту міокарда заборонено застосовувати лізиноприл, якщо лікування судинорозширювальними препаратами може погіршити гемодинамічний статус пацієнта (наприклад, якщо систолічний АТ становить 100 мм рт. ст. або нижче) або у разі кардіогенного шоку. Якщо систолічний АТ 120 мм рт. ст. або нижче, низькі дози слід застосовувати протягом перших 3 діб після інфаркту. Підтримувальні дози слід знизити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний АТ становить 100 мм рт. ст. або нижче. Якщо артеріальна гіпотензія продовжується (систолічний АТ менше 90 мм рт. ст. протягом більше 1 год), слід припинити лікування цим препаратом.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія. Як усі інгібітори АПФ, лізиноприл слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або обструкцією виходу з лівого шлуночка, такими як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.

Порушення функції нирок. При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу слід підбирати залежно від показників кліренсу креатиніну (див. табл. 1 у розділі ЗАСТОСУВАННЯ) та клінічної реакції на лікування. Рутинний контроль рівня калію та креатиніну в сироватці крові є частиною стандартної медичної практики лікування таких пацієнтів.

У пацієнтів із серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає після початку терапії інгібіторами АПФ, може спричинити порушення функції нирок. У таких випадках може виникнути гостра ниркова недостатність, яка зазвичай є оборотною.

У деяких пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної нирки під час лікування інгібіторами АПФ підвищується рівень сечовини в крові та креатиніну у сироватці крові, які зазвичай поверталися до норми після припинення лікування. Імовірність цього особливо висока у пацієнтів з нирковою недостатністю. За наявності реноваскулярної гіпертензії існує підвищений ризик тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікування таких пацієнтів слід розпочинати під суровим медичним наглядом з низьких доз і при ретельному титруванні доз. Оскільки лікування діуретиками є додатковим чинником ризику, їх застосування потрібно припинити, функцію нирок слід контролювати під час перших тижнів терапії лізиноприлом.

У деяких пацієнтів з АГ, які не мають супутніх судинних захворювань нирок, розвивається підвищення рівня сечовини в крові і рівня креатиніну в сироватці крові, зазвичай незначне і тимчасове, особливо коли лізиноприл призначали одночасно з діуретиками. Це може відбуватися насамперед у пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції нирок. Може виникнути потреба у зниженні дози та/або припиненні застосування діуретика та/або лізиноприлу.

Не слід починати лікування у разі розвитку гострого інфаркту міокарда, пацієнтам з ознаками порушення функції нирок (рівень креатиніну в сироватці крові вище 177 мкмоль/л та/або альбумінурія вище 500 мг/24 год). У разі розвиненого під час лікування порушення функції нирок (рівень креатиніну в сироватці крові вище 265 мкмоль/л або вдвічі вище порівняно з початковим рівнем) лікар повинен розглянути можливість припинення лікування.

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк. Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, глотки та/або гортані у пацієнтів, які проходять лікування інгібіторами АПФ, включаючи лізиноприл. Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках прийом препарату необхідно терміново припинити, пацієнт має отримати відповідне лікування і перебувати під медичним наглядом до повного зникнення симптомів. У випадках, коли набряк локалізовано в ділянці язика, що не призводить до порушення дихання, пацієнт може потребувати тривалого спостереження, оскільки терапії антигістамінними засобами та кортикостероїдами може виявитися недостатньо.

Дуже рідко ангіоневротичний набряк, пов’язаний з набряком гортані або язика, може призвести до летального наслідку. Якщо набряк поширюється на язик, голосову щілину або гортань, може розвинутися порушення дихання, особливо у пацієнтів, які раніше перенесли хірургічне втручання на дихальних шляхах. У таких випадках слід негайно вжити заходів невідкладної терапії. Це може включати введення адреналіну та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів.

Інгібітори АПФ можуть спричинити більш виражений ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у хворих інших рас.

У пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі, що не був пов’язаний із застосуванням інгібітора АПФ, можуть відмічати підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку у відповідь на застосування препаратів цієї групи (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Гемодіаліз. Повідомлялося про анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які проходили діаліз з використанням поліакрилонітрилових мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад AN 69) та одночасно приймали інгібітори АПФ. Слід уникати цього поєднання, а також звернути увагу на використання іншого виду діалізної мембрани або іншого класу антигіпертензивних засобів.

Аферез ЛПНЩ. Анафілактоїдні реакції, які становлять загрозу для життя (такі як глибока артеріальна гіпотензія, розлад дихання, блювання, алергічні шкірні реакції), зрідка розвиваються у пацієнтів, які отримують лікування інгібіторами АПФ, під час ЛПНЩ-аферезу із застосуванням сульфату декстрану. Цих реакцій вдавалося уникнути шляхом тимчасового припинення прийому інгібіторів АПФ перед кожним аферезом.

Десенсибілізація. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ під час десенсибілізаційної терапії (наприклад до отрути перетинчастокрилих), розвиваються стійкі анафілактоїдні реакції. Цих реакцій вдалося уникнути у таких пацієнтів шляхом тимчасового припинення прийому інгібіторів АПФ, але після необережного повторного застосування препарату реакції відновлювалися.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія та анемія можуть розвинутися під час лікування інгібіторами АПФ. Нейропенія рідко спостерігалася у пацієнтів з нормальною функцією нирок і за відсутності інших ускладнень. Нейтропенія і агранулоцитоз зникали після припинення лікування інгібіторами АПФ. Диротон слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів з колагенозом судин (наприклад у разі системного червоного вовчака або склеродермії), під час супутньої імуносупресивної терапії (наприклад ГКС, цитотоксичними засобами, антиметаболітами), алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації цих факторів, особливо на тлі порушення функції нирок. Застосування інгібіторів АПФ у таких пацієнтів може супроводжуватися розвитком особливо гострих інфекцій, які в деяких випадках не реагують на інтенсивне лікування антибіотиками.

У таких пацієнтів слід періодично перевіряти рівень лейкоцитів у крові під час лікування препаратом Диротон, а також слід попередити хворого про необхідність повідомляти про виникнення будь-яких ознак інфекцій.

Етнічні особливості (раса). Інгібітори АПФ є причиною розвитку ангіоневротичного набряку частіше у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і у випадку з іншими інгібіторами АПФ, лізиноприл може бути менш ефективним у пацієнтів негроїдної раси у зниженні АТ, порівняно з пацієнтами інших рас, внаслідок наявності серед них великої кількості хворих на низькоренінову АГ.

Печінкова недостатність. Дуже рідко інгібітори АПФ асоціювалися із синдромом, який розпочинається з холестатичної жовтяниці та швидко прогресує до фульмінантного некрозу, спричиняючи (іноді) летальний наслідок. Першопричина цього процесу невідома.

Якщо у пацієнтів, які приймають Диротон, розвивається жовтяниця або виражене підвищення активності печінкових ферментів, слід припинити прийом препарату та надати відповідну медичну допомогу.

Подвійна блокада РААС. Існують докази того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та аліскірену протипоказана.

Якщо застосування подвійної блокади вважається абсолютно необхідним, це має відбуватися тільки під наглядом фахівця та за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, електролітів і АТ. Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

Гіперкаліємія. При лікуванні інгібіторами АПФ, включаючи лізиноприл, може підвищитися рівень калію в сироватці крові. Ризик гіперкаліємії підвищується за наявності таких факторів: ниркова недостатність, цукровий діабет, супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок або сольових замінників, у яких міститься калій, супутнє застосування препаратів, що підвищують рівень калію в сироватці крові (наприклад гепарину).

Якщо одночасний прийом вищезазначених препаратів обов’язковий, рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові.

Кашель. Повідомлялося про кашель у період лікування інгібіторами АПФ. Кашель, як правило, сухий, без мокротиння, стійкий і зникав після припинення лікування. Кашель, спричинений інгібіторами АПФ, потрібно розглядати як частину диференційного діагнозу кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія. У пацієнтів після хірургічних операцій та у тих, які отримують гіпотензивні засоби під час анестезії, лізиноприл може блокувати формування ангіотензину II внаслідок компенсаторного вивільнення реніну. У разі виникненні артеріальної гіпотензії, що вважається наслідком цього механізму, можна застосувати лікування шляхом підвищення ОЦК.

Цукровий діабет. Необхідний більш ретельний контроль рівня глюкози в перший місяць лікування інгібіторами АПФ додатково до попереднього лікування інсуліном або пероральними гіпоглікемічними препаратами.

Препарати літію. Загалом комбінація літію та лізиноприлу не рекомендується.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Період вагітності. Лікарський засіб протипоказано застосовувати у вагітних або жінок, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Період годування грудьми. Оскільки інформація щодо можливості застосування лізиноприлу під час годування грудьми відсутня, прийом лізиноприлу в цей період протипоказаний.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Враховуючи можливість виникнення запаморочення та розвитку втомлюваності, лізиноприл може вплинути на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, особливо на початку лікування.

Тому слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами до встановлення індивідуальної реакції на препарат.

Діти. Препарат Диротон може бути застосований у дітей тільки з АГ віком від 6 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

інші антигіпертензивні засоби. Прийом інших антигіпертензивних препаратів (наприклад нітрогліцерину та інших нітратів або інших вазодилататорів) може посилювати гіпотензивний ефект препарату Диротон.

Дані клінічних випробувань показали, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та аліскірену пов’язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно із застосуванням одного агента, що впливає на РААС.

Діуретики. Додавання діуретика при лікуванні пацієнта, який приймає лізиноприл, як правило, посилює гіпотензивний ефект.

Пацієнти, які приймають діуретики, особливо ті, хто тільки розпочав прийом, можуть відчувати надмірне зниження АТ після початку терапії лізиноприлом. Імовірність появи симптоматичної гіпотензії у результаті прийому лізиноприлу можна знизити, якщо припинити прийом діуретика до початку терапії лізиноприлом.

Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки або сольові замінники, що містять калій. Незважаючи на те що в клінічних дослідженнях вміст калію в сироватці крові зазвичай залишався в межах норми, у деяких пацієнтів спостерігалася гіперкаліємія. Фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають ниркову недостатність, цукровий діабет та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, тріамтерену або амілориду), калієвих добавок або сольових замінників, що містять калій. Прийом добавок із калієм, калійзберігаючих діуретиків або солей, що містять калій, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Якщо лізиноприл застосовувати з діуретиками, що спричиняють втрату калію, гіпокаліємія, індукована дією діуретика, може бути послаблена.

НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозуванні ?3 г/добу. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з НПЗП (наприклад ацетилсаліцилова кислота як протизапальний препарат, інгібітори ЦОГ-2 і неселективні НПЗП) можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може призвести до погіршення функції нирок, також існує імовірність розвитку гострої ниркової недостатності і підвищення рівня калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок в анамнезі. Такі ефекти, як правило, є оборотними. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти мають отримувати достатній об’єм рідини, крім того, слід розглянути необхідність контролю функції нирок одразу після початку комбінованої терапії та проводити його періодично в подальшому.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітичні препарати, блокатори ?-адренорецепторів, нітрати. Лізиноприл можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними препаратами, блокаторами ?-адренорецепторів та/або нітратами.

Препарати літію. Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичні реакції при супутньому застосуванні літію та інгібіторів АПФ. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може підвищувати ризик інтоксикації літієм та посилювати вже існуючу інтоксикацію на тлі застосування інгібіторів АПФ. Застосування лізиноприлу разом з літієм не рекомендується, але якщо така комбінація дійсно необхідна, слід ретельно перевіряти рівень літію в сироватці крові (див. ООБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Протидіабетичні засоби. Одночасний прийом протидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати) з інгібіторами АПФ може призвести до посилення ефекту зниження рівня глюкози в крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Це явище, як правило, з більшою імовірністю буде проявлятися у перший тиждень комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть знижувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Трициклічні антидепресанти, нейролептичні засоби, анестезуючі засоби. Одночасний прийом трициклічних антидепресантів, нейролептичних або анестезуючих засобів може посилювати гіпотензивний ефект препарату Диротон.

Золото. Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення і артеріальну гіпотензію, які можуть проявлятися у тяжкій формі) внаслідок ін’єкцій золота (наприклад натрію ауротіомалату) спостерігаються частіше у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ.

Тканинні активатори плазміногену. Супутнє застосування із тканинними активаторами плазміногену може підвищити ризик ангіоневротичного набряку.

Передозування

дані щодо передозування препарату Диротон у людей обмежені. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати артеріальну гіпотензію, циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркову недостатність, гіпервентиляцію, тахікардію, прискорене серцебиття, брадикардію, запаморочення, неспокій і кашель.

При передозуванні рекомендується в/в введення фізіологічного р-ну. У випадках виникнення артеріальної гіпотензії пацієнта необхідно покласти у горизонтальне положення. Якщо є можливість, можна застосувати інфузійне введення ангіотензину ІІ та/або в/в введення катехоламінів.

Якщо препарат застосовували нещодавно, слід вжити заходів з виведення лізиноприлу з організму (наприклад викликати блювання, промити шлунок, застосувати абсорбенти та сульфат натрію). Лізиноприл можна видалити із загального кровотоку за допомогою гемодіалізу. Необхідно часто перевіряти показники життєво важливих органів, концентрацію електролітів та креатиніну в сироватці крові. Використання кардіостимулятора показане при стійкій до терапії брадикардії.

Умови зберігання

у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.