Фраксипарин, розчин для ін'єкцій, шприц 0.6 мл, 5700 МО анти-Ха, №10
Aspen, Франція

ФРАКСИПАРИН® розчин для ін’єкцій 2850 МО анти-Ха,розчин для ін’єкцій 3800 МО анти-Ха

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФРАКСИПАРИН^®

(FRAXIPARINE™)

Склад:

діюча речовина: надропарин кальцію;

1 мл розчину містить 9500 МО анти-Ха надропарину кальцію;

1 попередньо заповнений шприц (0,3 мл) містить 2850 МО анти-Ха надропарину кальцію;

1 попередньо заповнений шприц (0,4 мл) містить 3800 МО анти-Ха надропарину кальцію;

допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду (або кислота хлористоводнева розведена), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтий розчин, що практично не містить видимих часток, — під час випуску; від прозорого до слабо опалесціюючого, безбарвний або світло-жовтий, або злегка коричневий або злегка темно-жовтий розчин, що практично не містить видимих часток, — наприкінці терміну придатності.

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Надропарин — низькомолекулярний гепарин (НМГ), у якого антитромботична активність та антикоагулянтна активність стандартних гепаринів не пов’язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха-активність, ніж анти-ІІа чи антитромбінова активність. Для надропарину співвідношення цих двох видів активності становить 2,5–4. У профілактичних дозах надропарин не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). У терапевтичних дозах надропарин може подовжувати АЧТЧ в 1,4 раза порівняно з контрольним часом. Це подовження відображає залишкову антитромбінову активність надропарину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри досліджують на основі динаміки анти-Ха-активності плазми крові.

Біодоступність

Після підшкірного введення відбувається швидке всмоктування, яке досягає майже 100%; максимальний рівень активності у плазмі спостерігається між третьою та четвертою годинами після введення, якщо надропарин вводять 2 рази на день. Якщо надропарин застосовують один раз на добу, цей пік спостерігається між четвертою та шостою годинами після введення.

Метаболізм

Метаболізм переважно відбувається в печінці (десульфатування, полімеризація).

Розподіл

Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха-активності в низькомолекулярних гепаринів довший, ніж у нефракціонованих гепаринів. Цей період напіввиведення становить близько 3–4 годин. Що стосується анти-ІІа-активності, то вона у плазмі знижується швидше, ніж анти-Ха-активність низькомолекулярних гепаринів.

Виведення

Виводиться переважно шляхом екскреції нирками, метаболізується незначною мірою.

Групи ризику

Пацієнти літнього віку

В осіб літнього віку функція нирок фізіологічно знижена, тому виведення препарату сповільнюється. Це не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція у таких пацієнтів залишається у прийнятних межах, тобто коли зниження функції незначне. Перед початком лікування НМГ у пацієнтів віком понад 75 років необхідно систематично оцінювати функцію нирок за формулою Кокрофта.

Порушення функції нирок

У фармакокінетичному дослідженні, в якому 5 пацієнтів із помірним порушенням функції нирок, 7 пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок та 7 пацієнтів, які перебували на гемодіалізі, отримували одну дозу надропарину внутрішньовенно, було виявлено кореляцію між кліренсом надропарину та креатиніну.

У пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 36–43 мл/хв) середня площа під кривою «концентрація/час» (AUC) і період напіввиведення збільшувалися на 52% і 39% відповідно порівняно з такими у здорових добровольців. У цих пацієнтів середній плазматичний кліренс надропарину зменшувався на 63% від норми. У цьому дослідженні спостерігалася широка індивідуальна варіабельність.

У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 10–20 мл/хв) середні AUC і період напіввиведення збільшувалися на 95% та 112% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Плазматичний кліренс у них зменшувався на 50% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Пацієнтам, які перебували на гемодіалізі, низькомолекулярний гепарин вводився в артеріальну лінію контуру для гемодіалізу у відповідних дозах для запобігання тромбоутворенню в контурі. Між двома сеансами гемодіалізу в пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок, які перебували на гемодіалізі (кліренс креатиніну 3–6 мл/хв), середні AUC і період напіввиведення збільшувались на 62% та 65% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Плазматичний кліренс у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок, які перебували на гемодіалізі, зменшувався на 67% від такого в пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У разі передозування надходження надропарину у кровообіг може призвести до високої анти-Ха-активності, що пов’язано з термінальною нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень, а саме:

• у пацієнтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції чи ревматичні захворювання) та зниженою руховою активністю, які мають високий ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень;
• венозної тромбоемболічної хвороби при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим ризиком ускладнень.

Профілактика згортання крові в контурі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу (сеанси, що зазвичай тривають ? 4 годин).

Лікування тромбозу глибоких вен.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда (ГІМ) без патологічного зубця Q на ЕКГ у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

Протипоказання.

Надропарин протипоказаний у разі:

• підвищеної чутливості до надропарину чи будь-якої з допоміжних речовин;
• тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії ІІ типу, спричиненої нефракціонованим гепарином або низькомолекулярним гепарином, в анамнезі, а також надропариніндукованої тромбоцитопенії в анамнезі;
• епізодів кровотеч або схильності до кровотеч, пов’язаних із порушеннями гемостазу (дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові може бути винятком з цього правила, якщо не пов’язане з лікуванням гепарином);
• органічних уражень з ризиком кровотечі (наприклад пептична виразка в активній формі);
• гострого порушення мозкового кровообігу за геморагічним типом;
• відсутності даних при тяжкому порушенні функції нирок (визначеному за кліренсом креатиніну < 30 мл/хв згідно з формулою Кокрофта) у терапевтичних дозах для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболічних явищ, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q, за винятком застосування при гемодіалізі;
• епідуральна чи спінальна анестезія протипоказані, якщо НМГ застосовується для лікування;
• гострого інфекційного ендокардиту (за винятком певних ембологенних кардіопатій);
• препарат протипоказаний пацієнтам дитячого віку (до 18 років).

У терапевтичних дозах цей лікарський засіб загалом не рекомендований у таких випадках:

• гострі періоди обширного гострого порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом з порушенням свідомості або без нього; якщо гостре порушення мозкового кровообігу емболічного ґенезу, потрібно зачекати 72 години перед застосуванням препарату; однак ефективність НМГ у терапевтичних дозах на сьогодні не встановлена незалежно від причини, обсягу ураження та клінічної тяжкості ішемічного інсульту;
• застосування надропарину загалом не рекомендоване пацієнтам із легким чи помірним порушенням функції нирок; однак якщо його застосування вважається необхідним у цих випадках, слід врахувати:
• якщо лікар вважає доцільним зменшення дози для пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного, враховуючи індивідуальні фактори ризику виникнення кровотеч і тромбоемболічних ускладнень (кліренс креатиніну ? 30 мл/хв та < 50 мл/хв), дозу потрібно знизити на 25–33%;
• зниження дози не потрібне для пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ? 50 мл/хв).

Також даний лікарський засіб у терапевтичних дозах загалом не рекомендований будь-яким пацієнтам, незалежно від віку, у комбінації із зазначеними нижче лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• ацетилсаліциловою кислотою у дозах, які застосовуються для знеболення, зниження температури та усунення запалення;
• нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (при системному введенні);
• декстраном 40 (при парентеральному введенні).

У профілактичних дозах надропарин загалом не рекомендований у таких випадках:

• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну близько 30 мл/хв згідно з формулою Кокрофта); проте якщо його застосування вважається необхідним у даній ситуації, а також якщо, враховуючи індивідуальні фактори ризику виникнення кровотеч або тромбоемболічних ускладнень, зниження дози розцінене особистим лікарем як адекватне, дозу потрібно знизити на 25–33% (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»);
• внутрішньомозковий крововилив — протягом перших 24 годин.

Також даний лікарський засіб у профілактичних дозах загалом не рекомендований пацієнтам віком понад 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• ацетилсаліциловою кислотою у дозах, які застосовуються для знеболення, зниження температури та усунення запалення;
• НПЗП (при системному введенні);
• декстраном 40 (при парентеральному введенні).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Деякі лікарські засоби та класи препаратів підвищують ризик розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігальні діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗП, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин і такролімус, триметоприм.

Розвиток гіперкаліємії може залежати від наявності супутніх факторів ризику.

Такий ризик зростає у разі комбінації з перерахованими вище лікарськими засобами.

Комбінації, які не рекомендуються

Застосування НМГ у терапевтичних дозах пацієнтам віком до 65 років і застосування НМГ у будь-яких дозах пацієнтам літнього віку (> 65 років)

У разі комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, які застосовують для знеболення, з іншими саліцилатами, протизапальними препаратами (НПЗП і глюкокортикоїдами для системного застосування) та антиагрегантами (абциксимабом, ацетилсаліциловою кислотою в антиагрегантних дозах за кардіологічними та неврологічними показаннями, берапростом, клопідогрелем, ептифібатидом, ілопростом, тиклопідином, тирофібаном) існує підвищений ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів і ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту саліцилатами та НПЗП).

У такому разі можна застосовувати знеболювальні та жарознижувальні засоби, що не містять саліцилатів (наприклад парацетамол).

У клінічних дослідженнях з проведенням лікування нестабільної стенокардії чи інфаркту міокарда без патологічного зубця Q надропарин застосовували в комбінації з аспірином у дозі до 325 мг на добу. Якщо комбінації з НПЗП уникнути неможливо, рекомендований ретельний клінічний моніторинг.

У разі комбінації з декстраном 40 (парентерально) існує підвищений ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів декстраном 40).

Комбінації, які потребують запобіжних заходів при застосуванні

Слід з обережністю застосовувати надропарин пацієнтам, які отримують пероральні антикоагулянти, оскільки така комбінація призводить до потенціювання антикоагулянтної дії.

У разі заміни гепарину пероральним антикоагулянтом потрібно посилити клінічний моніторинг і продовжити терапію надропарином до стабілізації МНВ (міжнародного нормалізованого відношення) на цільовому значенні.

Комбінації, які потрібно розглядати з обережністю

Одночасне застосування препаратів, які впливають на гемостаз на різних рівнях, підвищує ризик виникнення кровотечі. Тому, незалежно від віку пацієнта, потрібно враховувати ризик комбінації НМГ у профілактичних дозах із пероральними антикоагулянтами, антиагрегантними засобами (абциксимабом, НПЗП, ацетилсаліциловою кислотою в будь-яких дозах, клопідогрелем, ептифібатидом, ілопростом, тиклопідином, тирофібаном) і тромболітичними засобами шляхом проведення клінічного та, якщо можливо, біологічного моніторингу.

Особливості застосування.

Хоча концентрацію різних препаратів, що містять НМГ, виражають в міжнародних одиницях анти-Ха, їхня ефективність не обмежується лише анти-Ха-активністю. Тому небезпечно замінювати один НМГ іншим НМГ або іншим типом синтетичних полісахаридів, застосовуючи один режим дозування, оскільки для кожного із цих лікарських засобів існує схема застосування, перевірена у ході спеціальних клінічних досліджень. Таким чином, слід дотримуватися додаткових заходів безпеки та конкретних інструкцій для застосування кожного лікарського засобу.

Ризик кровотеч

Вкрай важливо дотримуватися рекомендованого режиму лікування (схеми дозування та тривалості лікування). В іншому разі можуть виникати кровотечі, особливо в пацієнтів із факторами ризику (літній вік, ниркова недостатність тощо).

Зокрема, випадки тяжких кровотеч спостерігалися:

• у пацієнтів літнього віку, особливо через погіршення функції нирок, пов’язане з віком;
• при порушенні функції нирок;
• у пацієнтів із масою тіла менш ніж 40 кг;
• якщо тривалість лікування перевищувала рекомендовану середню тривалість (10 днів);
• якщо були недотримані рекомендовані терапевтичні параметри (до яких належать тривалість лікування та корекція лікувальної дози відповідно до маси тіла);
• при застосуванні в комбінації з лікарськими засобами, які підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для всіх пацієнтів літнього віку та/або з порушенням функції нирок, а також при тривалості лікування понад 10 днів обов’язково потрібен спеціальний моніторинг.

Для виявлення кумуляції в деяких випадках можна використовувати вимірювання анти-Ха-активності (див. «Біологічний моніторинг»).

Ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ), під час усього курсу лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів.

Повідомлялося про поодинокі випадки тромбоцитопенії, інколи тяжкої, що може супроводжуватися артеріальним або венозним тромбозом.

Вірогідність такого діагнозу слід враховувати в таких випадках:

• тромбоцитопенія;
• будь-яке значне зменшення рівня тромбоцитів (від 30% до 50% порівняно з початковим рівнем) та/або кількості тромбоцитів < 150 000/мм³ (або 150 ? 10⁹/л);
• виникнення тромбозу при лікуванні (флебіт, легенева емболія, гостра ішемія нижніх кінцівок або навіть інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт);
• негативна динаміка раніше існуючого тромбозу протягом курсу лікування;
• дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові.

У таких випадках існує висока ймовірність розвитку ГІТ, тому слід негайно перевірити рівень тромбоцитів. Лікування надропарином слід припинити.

Застосування дітям

У зв’язку з недостатніми даними застосування НМГ дітям не рекомендовано.

Функція нирок

Надропарин виводиться головним чином нирками, що призводить до підвищення експозиції надропарину в пацієнтів з порушенням функції нирок. У пацієнтів з порушеною функцією нирок збільшений ризик виникнення кровотеч, тому лікувати їх потрібно з обережністю.

Рішення про доцільність зменшення дози для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв має базуватися на клінічній оцінці лікарем індивідуальних факторів ризику пацієнта щодо виникнення кровотеч порівняно з ризиком виникнення тромбоемболії.

Перед початком лікування НМГ потрібно оцінити функцію нирок, особливо в пацієнтів віком понад 75 років, розраховуючи кліренс креатиніну (КК) за формулою Кокрофта з використанням актуальних показників маси тіла пацієнта.

Для чоловіків: КК = (140 — вік) ? маса тіла / (0,814 ? креатинін сироватки), вік виражається в роках, маса тіла — в кг, а креатинін сироватки — в мкмоль/л.

Цю формулу коригують для жінок, помноживши результат на 0,85. Якщо креатинін виражений у мг/мл, отримане значення слід помножити на 8,8.

При тяжкому порушенні функції нирок (КК приблизно 30 мл/хв) застосування НМГ як лікування протипоказане.

Біологічний моніторинг

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які одержують НМГ, і ризик розвитку ГІТ (чи ГІТ ІІ типу)

Для оптимального виявлення ГІТ моніторинг пацієнтів слід проводити таким чином:

— при хірургічному втручанні чи нещодавній травмі (протягом останніх 3 місяців): враховуючи частоту ГІТ > 0,1% чи навіть > 1% у хірургії та травматології, потрібен систематичний біологічний моніторинг усіх пацієнтів незалежно від того, отримують вони лікарський засіб для профілактики чи лікування. До нього належить контроль рівня тромбоцитів:

• перед початком лікування НМГ чи не пізніше ніж у перші 24 години після початку лікування;
• потім двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);
• потім один раз на тиждень до завершення лікування протягом пролонгованого лікування.

— За відсутності нещодавнього хірургічного втручання або травми (протягом останніх 3 місяців): систематичний біологічний моніторинг необхідний як при профілактиці, так і при лікуванні, з дотриманням тих самих інструкцій, що і для оперативних втручань та травм (див. вище), у пацієнтів:

• з анамнезом застосування нефракціонованого гепарину чи НМГ за останні 6 місяців, враховуючи частоту ГІТ > 0,1% чи навіть > 1%;
• зі значними супутніми захворюваннями, враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у цих пацієнтів.

В інших випадках, враховуючи нижчу частоту ГІТ (< 0,1%), частота контролю рівня тромбоцитів може бути знижена до:

• одного підрахунку кількості тромбоцитів на початку лікування чи не пізніше ніж у перші 24 години після початку лікування;
• підрахунку кількості тромбоцитів за наявності будь-яких клінічних ознак, які вказують на ГІТ (будь-які нові випадки артеріального та/або венозного тромбоемболізму, будь-які болісні ушкодження шкіри в місці ін’єкції, будь-які випадки алергії чи анафілактоїдних реакцій під час лікування); слід повідомити пацієнтові про можливість цих випадків і про необхідність за потреби звернутися до свого лікаря;
• слід запідозрити ГІТ, якщо кількість тромбоцитів < 150 000/мм³ (або 150 ? 10⁹/л), та/або якщо відносне зниження кількості тромбоцитів становить приблизно 50% або навіть 30% від кількості перед початком лікування;
• зниження дози не потрібне для пацієнтів з легким порушенням функції нирок (КК дорівнює чи перевищує 50 мл/хв).

Ефекти ГІТ мають, вірогідно, імуноалергічну природу, про них повідомляють переважно між 5-м і 21-м днем лікування у разі терапії гепарином вперше (з максимальною частотою приблизно на 10-й день). Однак вона може виникати й набагато раніше, якщо в анамнезі є пов’язана з гепарином тромбоцитопенія, а також були повідомлення про поодинокі випадки після 21-го дня.

За потреби можна розглянути можливість лікування надропарином, якщо в анамнезі є тромбоцитопенія (крім ГІТ ІІ типу), яка виникала на тлі застосування гепарину (нефракціонованого чи низькомолекулярного). У таких випадках потрібні ретельне клінічне спостереження та оцінка кількості тромбоцитів щонайменше один раз на день. У разі виникнення тромбоцитопенії лікування слід припинити негайно.

При появі тромбоцитопенії при застосуванні гепарину (як стандартного, так і низькомолекулярного) слід розглянути заміну гепарину антитромботичними препаратами іншого класу. Якщо такий антитромботичний препарат недоступний, можна розглянути заміну іншим препаратом групи НМГ, якщо застосування гепарину є необхідним. У таких випадках кількість тромбоцитів слід перевіряти не рідше 1 разу на день і припинити лікування якомога раніше, оскільки описано випадки продовження початкової тромбоцитопенії після заміни препарату.

Саме тому перед початком лікування слід ретельно розпитати пацієнта щодо будь-яких попередніх випадків.

Маніфестація ГІТ завжди є невідкладним станом і потребує спеціалізованої допомоги.

Будь-яке значуще зменшення кількості тромбоцитів (від 30% до 50% від початкового значення) слід розглядати як передвісник того, що цей показник може досягти критичного рівня. Якщо виявлено зниження кількості тромбоцитів, обов’язково потрібно вжити таких заходів:

1) Негайно визначити кількість тромбоцитів.

2) Припинити лікування гепарином, якщо зниження кількості тромбоцитів підтвердилося та навіть прогресує, згідно з результатами дослідження, і відсутні інші очевидні його причини.

Зразок крові потрібно помістити до цитратної пробірки для проведення досліджень агрегації тромбоцитів in vitro та імунологічних аналізів. Однак у таких ситуаціях невідкладні заходи, яких потрібно вжити, не базуються на результатах досліджень агрегації тромбоцитів in vitro чи імунологічних аналізів, оскільки такі аналізи проводять на постійній основі тільки спеціалізовані лабораторії і результати можна отримати в найкращому випадку лише через декілька годин. Проте такі аналізи потрібно зробити для допомоги в діагностиці даного ускладнення, оскільки продовження терапії гепарином пов’язане із підвищенням ризику тромбозу.

3) Провести профілактику чи лікування тромботичних ускладнень ГІТ.

Якщо продовження антикоагулянтного лікування вважається необхідним, потрібно замінити гепарин на антитромботичний препарат іншого класу — данапароїд натрію чи лепірудин, — призначений у профілактичних або терапевтичних дозах відповідно.

У разі заміни гепарину антагоністом вітаміну К (АВК) останній слід призначати лише після нормалізації рівня тромбоцитів, в іншому випадку є ризик загострення тромботичного ефекту.

Заміна гепарину АВК

• Потрібно посилити клінічний і біологічний моніторинг (протромбіновий час, виражений у МНВ) для контролю ефекту АВК.
• Через наявність латентного періоду перед розвитком повноцінного ефекту АВК слід продовжувати застосування гепарину в еквівалентних дозах настільки довго, наскільки це потрібно для підтримання МНВ, визначеного двома послідовними аналізами, у цільовому діапазоні.

Аналіз анти-Ха-активності

Більшість клінічних досліджень, що підтвердили ефективність НМГ, були проведені із застосуванням доз, розрахованих за масою тіла пацієнта, і без особливого лабораторного моніторингу, а отже, корисність біологічного моніторингу як методу контролю для оцінки ефективності НМГ не встановлена. Однак лабораторний моніторинг, що базується на визначенні анти-Ха-активності, може бути корисним для контролю ризику кровотечі у деяких клінічних ситуаціях, часто пов’язаних із підвищеним ризиком передозування.

Ці ситуації трапляються переважно при наявності показань до терапевтичного застосування НМГ внаслідок введення препарату у відповідних дозах, а також у разі:

• порушення функції нирок від легкого до помірного (кліренс, визначений за допомогою формули Кокрофта, становить приблизно від 30 до 60 мл/хв): як відомо, на відміну від нефракціонованого гепарину, НМГ переважно виводиться нирками, отже, будь-яка ниркова недостатність може призвести до відносного передозування; водночас при тяжкому порушенні функції нирок протипоказане застосування НМГ у терапевтичних дозах;
• маса тіла пацієнта відрізняється від нормальної (знижена маса чи навіть кахексія, ожиріння);
• кровотеча невстановленої етіології.

І навпаки, лабораторний моніторинг не рекомендується при застосуванні профілактичних доз, якщо лікування НМГ відповідає рекомендованим терапевтичним параметрам (особливо щодо тривалості терапії), та під час гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції після повторного застосування слід взяти зразки крові під час максимальної активності лікарського засобу (згідно з наявними даними), тобто:

• приблизно через 4 години після 3-го введення, якщо препарат вводять підшкірно двічі на добу;
• приблизно через 4 години після 2-го введення, якщо препарат вводять підшкірно один раз на добу.

Повторний аналіз анти-Ха-активності для вимірювання рівня гепарину в крові (наприклад, кожні 2–3 дні) слід розглядати в кожному конкретному випадку, залежно від результатів попереднього аналізу, та обмірковувати можливі зміни дози НМГ.

Кожен з НМГ і кожна схема лікування забезпечують різні рівні анти-Ха-активності.

Наприклад, для надропарину, згідно з наявними даними, середні значення (± стандартне відхилення) активності, які спостерігаються через 4 години:

• при разовій дозі 83 МО/кг при застосуванні двічі на добу — 1,01 ± 0,18 МО,
• при разовій дозі 166 МО/кг при застосуванні один раз на добу — 1,34 ± 0,15 МО.

Ці середні значення були одержані у клінічних дослідженнях при визначенні анти-Ха-активності хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час

Деякі НМГ можуть спричиняти помірне подовження АЧТЧ. Оскільки цей ефект не має доведеної клінічної значущості, будь-який моніторинг лікування на основі цього аналізу нерезультативний.

Проведення спінальної/епідуральної анестезії при профілактичному застосуванні НМГ.

Так само як і при застосуванні інших антикоагулянтів, повідомлялося про рідкісні випадки спінальних гематом, які призводили до тривалого чи необоротного паралічу, при застосуванні НМГ під час спінальної чи епідуральної анестезії.

Ризик виникнення спінальних або епідуральних гематом, вочевидь, вищий при встановленні епідуральних катетерів або при одночасному застосуванні інших препаратів, які можуть впливати на гемостаз, наприклад НПЗП, антиагрегантних препаратів або інших антикоагулянтів. Також ризик зростає при повторних люмбальних пункціях і при травмуванні під час проведення люмбальної пункції.

Отже, рішення щодо одночасного призначення нейроаксіальної блокади та антикоагулянтної терапії слід приймати після ретельного оцінювання індивідуального співвідношення користь/ризик у таких випадках:

• у пацієнтів, які вже отримують антикоагулянти, слід ретельно обмірковувати користь нейроаксіальної блокади відносно ризику;
• у пацієнтів із запланованими неекстреними оперативними втручаннями із проведенням нейроаксіальної блокади слід ретельно обмірковувати користь антикоагулянтної терапії відносно ризику.

Якщо необхідне передопераційне лікування НМГ (тривалий постільний режим, травма) і була виконана ретельна оцінка користі локорегіональної спінальної анестезії чи епідуральної анестезії або люмбальної пункції, слід дотримуватися інтервалу часу між останньою ін’єкцією надропарину та введенням або видаленням катетера чи голки, які застосовуються при спінальній або епідуральній анестезії, що дорівнює не менше 12 годин для профілактичних доз і 24 годин для терапевтичних доз, враховуючи характеристики препарату та профіль ризику пацієнта.

Для пацієнтів із порушенням функції нирок можуть розглядатися більш тривалі інтервали.

Майже в усіх випадках профілактичне лікування НМГ можна починати через 6–8 годин після закінчення процедури чи видалення катетера під ретельним неврологічним моніторингом.

Повторне введення надропарину слід відкласти до завершення хірургічного втручання.

Слід з високою періодичністю здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо виникнення симптомів неврологічного дефіциту, таких як біль у спині, порушення чутливості чи рухливості (оніміння чи слабкість у ногах), порушення функції кишечнику та/або сечового міхура. У разі виявлення неврологічного ураження необхідне невідкладне лікування.

Медична бригада повинна пройти підготовку для виявлення таких симптомів. Слід попередити пацієнтів про необхідність негайно повідомляти свого лікаря про виникнення будь-яких із цих симптомів.

У разі підозри на наявність спінальної гематоми потрібно розпочати невідкладну діагностику та лікування, включно з декомпресією спинного мозку.

У разі виникнення значущої чи очевидної кровотечі під час введення катетера перед початком або поновленням терапії гепарином слід виконати ретельну оцінку користі/ризику.

Варто приділяти посилену увагу у разі одночасного застосування інших лікарських засобів, які впливають на гемостаз (тобто НПЗП, аспірину).

Ситуації, які супроводжуються певним ризиком

Слід посилити моніторинг за лікуванням у таких випадках у зв’язку з підвищеним ризиком кровотеч:

• порушення функції печінки;
• тяжка артеріальна гіпертензія;
• виразки шлунково-кишкового тракту чи будь-які інші органічні ураження зі схильністю до кровотеч в анамнезі;
• хоріоретинальні судинні захворювання;
• період після операцій на головному та спинному мозку, на очах;
• гіперкаліємія;
• слід зважити всі «за» і «проти» при виконанні люмбальної пункції, враховуючи ризик інтраспінальної кровотечі. Якщо можна, люмбальну пункцію слід відкласти.

Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону та призводити до гіперкаліємії.

Це було відмічено передусім у пацієнтів з підвищеним рівнем калію у крові та у пацієнтів з факторами ризику (цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність, раніше виявлений метаболічний ацидоз або лікування препаратами, які можуть підвищувати рівень калію, наприклад інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту та НПЗП).

Ризик гіперкаліємії зростає зі збільшенням тривалості лікування, але зазвичай це має оборотний характер. У разі пролонгованого лікування слід контролювати рівень калію в пацієнтів із факторами ризику.

Саліцилати, НПЗП та інгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венозних тромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під час гемодіалізу супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів та інгібіторів агрегації тромбоцитів не рекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщо застосування такої комбінації уникнути не можна, слід проводити ретельний клінічний нагляд та контроль лабораторних показників. Під час клінічних досліджень з проведенням лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовували у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 325 мг/добу.

Некроз шкіри

Дуже рідко повідомлялося про випадки виникнення некрозу шкіри. Цьому передувала поява пурпури або інфільтрованих болісних еритематозних елементів із загальними симптомами або без них. У таких випадках лікування слід негайно припинити.

Алергія на латекс

Захисний ковпачок на голці попередньо заповненого шприца містить латекс, що може спричиняти тяжкі алергічні реакції в осіб з алергією на латекс.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дослідження на тваринах не показали тератогенного чи фетотоксичного ефекту надропарину.

Профілактичне застосування в першому триместрі вагітності та лікування

На сьогодні клінічних даних недостатньо для оцінки можливого тератогенного чи фетотоксичного ефекту надропарину при застосуванні у профілактичних дозах протягом першого триместру вагітності, а також у терапевтичних дозах упродовж усієї вагітності.

Отже, як запобіжний захід профілактичні дози надропарину не слід застосовувати протягом першого триместру вагітності, а терапевтичні дози — протягом усього періоду вагітності.

Профілактичне застосування у другому та третьому триместрах вагітності

На сьогодні у клінічній практиці при застосуванні надропарину обмеженій кількості вагітних пацієнток (другий і третій триместри) не виявлено жодних свідчень щодо специфічних вад розвитку та фетотоксичних ефектів. Однак потрібні подальші дослідження для оцінки наслідків впливу препарату за умов, які вказані вище.

Отже, застосування надропарину у профілактичних дозах у другому та третьому триместрах вагітності не слід розглядати, крім випадків, коли терапевтична користь переважає можливий ризик.

Якщо заплановано проведення епідуральної анестезії, слід тимчасово зупинити, якщо можливо, профілактичне застосування гепарину щонайменше за 12 годин до анестезії.

Годування груддю

Дані щодо екскреції надропарину у грудне молоко обмежені. Проте всмоктування надропарину у шлунково-кишковому тракті в новонародженого теоретично малоймовірне, тому лікування надропарином не протипоказане при годуванні груддю.

Фертильність

Немає клінічних досліджень впливу надропарину на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає даних щодо впливу надропарину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

ДЛЯ ПІДШКІРНОГО ЗАСТОСУВАННЯ (за винятком гемодіалізу).

Дана лікарська форма призначена для дорослих.

Не застосовувати для внутрішньом’язових ін’єкцій.

1 мл препарату Фраксипарин^® відповідає 9500 МО анти-Ха надропарину.

Техніка підшкірного введення

Не слід видаляти пухирець повітря зі шприца перед ін’єкцією.

Надропарин вводять шляхом підшкірної ін’єкції, бажано, щоб при цьому пацієнт був у лежачому положенні. Препарат вводять в підшкірну тканину передньолатеральної та задньолатеральної стінок живота, поперемінно справа та зліва.

Слід повністю ввести голку перпендикулярно, а не під іншим кутом, у складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцями виконувача. Складку шкіри потрібно утримувати протягом виконання ін’єкції.

Оскільки існує ризик розвитку ГІТ, під час усього курсу лікування слід контролювати кількість тромбоцитів.

Профілактика венозної тромбоемболічної хвороби при хірургічних втручаннях

Загалом ці рекомендації стосуються часу виконання хірургічних втручань, які проводяться під загальною анестезією.

У разі спінальної та епідуральної анестезії слід оцінити доцільність передопераційного введення, враховуючи теоретичне підвищення ризику розвитку спінальної гематоми.

Слід дотримуватись спеціальних рекомендацій стосовно інтервалів часу між введенням надропарину та виконанням спінальної/епідуральної анестезії або люмбальної пункції (див. розділ «Особливості застосування»).

Кратність введення

1 ін’єкція на добу.

Доза, яку вводять

Залежить від індивідуального ризику, пов’язаного з кожним пацієнтом і видом хірургічного втручання.

Хірургічні операції, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення

Під час операцій, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення, і у пацієнтів, які не мають високого ризику тромбоемоболії, ефективна профілактика тромбоемболічної хвороби забезпечується щоденним введенням 2850 МО анти-Xa (0,3 мл).

Досліджена схема лікування включала введення першої ін’єкції за 2 години до втручання.

Хірургічні операції, які супроводжуються високим ризиком тромбоутворення

Операції на кульшовому чи колінному суглобах: дозу надропарину підбирають залежно від маси тіла пацієнта. Вводиться один раз на добу по:

• 38 МО анти-Ха/кг:

— передопераційно, тобто за 12 годин до операції;

— післяопераційно, через 12 годин після завершення операції, а потім один раз на добу протягом перших трьох днів після операції;

• 57 МО анти-Ха/кг починаючи з 4-го дня після операції.

Таблиця 1

Загальні рекомендації дозування залежно від маси тіла пацієнта

Інші ситуації

Якщо існує підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень, пов’язаний з видом оперативного втручання (особливо при операціях в онкології) та/або із самим пацієнтом (особливо при тромбоемболічній хворобі в анамнезі), достатня доза надропарину становить 2850 МО (0,3 мл).

Тривалість лікування

Лікування НМГ у комбінації з загальноприйнятими техніками еластичної компресії нижніх кінцівок потрібно продовжувати доти, доки пацієнт не зможе активно і повноцінно пересуватися:

• при загальних хірургічних втручаннях тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, окрім окремих випадків високого ризику венозних тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних із пацієнтом;
• якщо ризик венозних тромбоемболічних ускладнень зберігається після завершення рекомендованої тривалості лікування, слід розглянути продовження профілактичної терапії, зокрема за допомогою пероральних антикоагулянтів.

Однак клінічна користь довготривалого лікування НМГ або АВК наразі не вивчена.

Профілактика венозної тромбоемболічної хвороби в пацієнтів із гострими захворюваннями

Надропарин вводять підшкірно один раз на добу. Дозу потрібно підбирати залежно від маси тіла пацієнта відповідно до таблиці 2, яка представлена нижче. Лікування потрібно продовжувати протягом усього періоду наявності ризику тромбоемболії.

Таблиця 2

Доза може бути знижена до 0,3 мл (2800 МО анти-Ха) для пацієнтів літнього віку.

Профілактика згортання крові в контурі екстракорпорального кровообігу/під час гемодіалізу

ВНУТРІШНЬОСУДИННЕ ВВЕДЕННЯ (в артеріальну лінію контуру діалізу).

Пацієнтам, які регулярно проходять гемодіаліз, для запобігання утворенню згустків крові в контурі позаниркового очищення крові до артеріальної лінії контуру діалізу вводять препарат у дозі 65 МО/кг на початку сеансу.

Ця доза, яка вводиться однократно внутрішньосудинно болюсно, призначена лише для сеансів діалізу тривалістю 4 години чи менше та повинна бути надалі скоригована з урахуванням значної варіабельності між пацієнтами та ефектів у самого пацієнта.

Таблиця 3

Загальні рекомендації дозування залежно від маси тіла пацієнта

Надалі дозу слід скоригувати згідно з індивідуальними потребами кожного пацієнта та технічними умовами діалізу. У пацієнтів із ризиком кровотечі сеанси діалізу можуть супроводжуватися використанням тільки половини дози.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ)

При будь-якій підозрі на ТГВ цей діагноз слід швидко підтвердити шляхом проведення відповідних обстежень.

Кратність введення

2 ін’єкції на добу (тобто кожні 12 годин).

Доза, яку вводять

Разова доза становить 85 МО анти-Ха/кг.

Дозування НМГ згідно з масою тіла не досліджувалося в пацієнтів, маса тіла яких більше ніж 100 кг або менше ніж 40 кг. У пацієнтів із масою тіла понад 100 кг ефективність лікування НМГ може бути знижена, у пацієнтів із масою тіла менше ніж 40 кг підвищується ризик кровотечі. Потрібен особливий клінічний нагляд.

Загальні рекомендації дозування залежно від маси тіла пацієнта становлять 0,1 мл/10 кг кожні 12 годин, як вказано в таблиці 4.

Таблиця 4

Введений об’єм регулюється переміщенням поршня відповідним чином, при цьому шприц тримають вертикально.

Тривалість лікування ТГВ

При лікуванні НМГ слід якомога раніше переходити на терапію пероральними антикоагулянтами, якщо не існує протипоказань для цього. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, включно з періодом стабілізації при переході на АВК, за винятком випадків, коли виникають труднощі стабілізації. Таким чином, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

Лікування нестабільної стенокардії/інфаркту міокарда без патологічного зубця Q

Надропарин вводять підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин) у разовій дозі 86 МО анти-Ха/кг у комбінації з аспірином (рекомендоване дозування: 75–325 мг перорально після мінімальної навантажувальної дози 160 мг).

Початкову дозу потрібно вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції з наступним підшкірним введенням 86 МО анти-Ха/кг. Наступні дози вводити підшкірно.

Рекомендована тривалість лікування становить близько 6 днів до клінічної стабілізації пацієнта, розрахунок дози базується на масі тіла пацієнта, як вказано в таблиці 5.

Таблиця 5

У разі необхідності проведення тромболітичної терапії за відсутності клінічних даних про одночасний прийом надропарину та тромболітиків рекомендовано перервати лікування надропарином і лікувати пацієнта за звичайною схемою.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Профілактика тромбоемболічної хвороби

Зменшення дози не потрібне для пацієнтів із легким порушенням функції нирок (КК ? 50 мл/хв).

Помірне та тяжке порушення функції нирок супроводжується підвищенням експозиції надропарину. У цих пацієнтів підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо лікар вважає доцільним зменшення дози для пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (КК ? 30 мл/хв та < 50 мл/хв), враховуючи індивідуальні фактори ризику виникнення кровотеч і тромбоемболічних ускладнень, дозу потрібно знизити на 25–33%.

Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв) потрібно знизити дозу на 25–33%.

Лікування тромбоемболічної хвороби, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q

Зниження дози не потрібне для пацієнтів з легким порушенням функції нирок (КК ? 50 мл/хв).

Помірне та тяжке порушення функції нирок супроводжується підвищенням експозиції надропарину. У цих пацієнтів підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо лікар вважає доцільним зменшення дози для пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (КК ? 30 мл/хв та < 50 мл/хв), враховуючи індивідуальні фактори ризику виникнення кровотеч і тромбоемболічних ускладнень, дозу потрібно знизити на 25–33%.

Надропарин протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Дослідження у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

Діти.

Фраксипарин^® не рекомендується для лікування дітей, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для визначення дозування для цієї групи пацієнтів.

Передозування.

Випадкове передозування при підшкірному введенні великих доз НМГ може призвести до геморагічних ускладнень. Потрібно визначити кількість тромбоцитів та інші показники коагуляції. Незначні кровотечі дуже рідко потребують специфічного лікування, зазвичай достатньо зменшення чи відтермінування введення чергової дози надропарину.

При тяжких кровотечах іноді показано застосування протаміну сульфату, враховуючи те, що:

• протамін значною мірою нейтралізує антикоагулянтний ефект надропарину, але деяка анти-Ха-активність залишається;
• ефективність надропарину значно нижча, ніж зареєстрована при передозуванні нефракціонованим гепарином;
• перед призначенням протаміну сульфату слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик, враховуючи його побічні ефекти (зокрема анафілактичний шок).

У такому разі нейтралізацію здійснюють за допомогою повільної внутрішньовенної ін’єкції протаміну (сульфату чи гідрохлориду).

Потрібна доза протаміну залежить від:

• введеної дози гепарину (100 антигепаринових одиниць протаміну нейтралізує активність 100 МО анти-Ха НМГ);
• часу, який минув після ін’єкції гепарину, із врахуванням якого дозу антидота можна знизити.

Повністю нейтралізувати анти-Ха-активність, однак, неможливо.

Крім того, через кінетику абсорбції НМГ така нейтралізація може мати транзиторний характер, тому потрібно розділити повну розраховану дозу протаміну на декілька ін’єкцій (від 2 до 4), які вводять протягом 24 годин.

Проковтування, навіть у великих дозах, НМГ (такі випадки не зареєстровані) теоретично не призводить до тяжких наслідків, оскільки абсорбція засобу на шлунковому та кишковому рівнях дуже низька.

Побічні реакції.

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за органами і системами та за частотою виникнення: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100 та < 1/10), нечасто (? 1/1000 та < 1/100), рідко (? 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Кров і лімфатична система

Дуже часто: кровотечі різних локалізацій, що виникають переважно при:

• супутніх факторах ризику: органічні ураження зі схильністю до кровоточивості, певні комбінації препаратів (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), вік, порушення функції нирок, недостатня маса тіла;
• недотриманні терапевтичних параметрів, до яких належить тривалість лікування та корекція дози відповідно до маси тіла.

Рідко:

• інтраспінальні гематоми можуть виникати при застосуванні НМГ під час спінальної анестезії, аналгезії чи епідуральної анестезії.
• Тромбоцитопенія. Існують два типи тромбоцитопенії:

— найпоширеніший І тип зазвичай помірний (> 100 000/мм³), ранній (до 5-го дня) та не вимагає припинення лікування;

— рідкісні випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії (ГІТ) ІІ типу іноді ускладнюються венозним або артеріальним тромбозом; поширеність ще не була оцінена належним чином.

• Тромбоцитоз (безсимптомне і оборотне підвищення рівня тромбоцитів).

Дуже рідко: гіпереозинофілія, окрема чи така, що супроводжується шкірними реакціями, оборотна при припиненні лікування.

Імунна система

Дуже рідко: алергічні реакції негайного типу (включаючи шкірні реакції, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм і навіть анафілактичний шок), які можуть у деяких випадках вимагати припинення лікування.

Нервова система

Невідомо: головний біль, мігрень.

Метаболізм і розлади травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов’язана з гепариніндукованим пригніченням альдостерону, головним чином у пацієнтів із факторами ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ, зазвичай оборотне.

Репродуктивна система та молочні залози

Дуже рідко: пріапізм.

Шкіра та підшкірна тканина

Рідко: висипання, кропив’янка, еритема, свербіж.

Дуже рідко: некроз шкіри, головним чином у місці введення.

Скелетна мускулатура та сполучна тканина

Неможливо виключити ризик остеопорозу, оскільки він виникає при тривалому лікуванні нефракціонованими гепаринами.

Загальні порушення та зміни у місці введення

Дуже часто: гематома в місці введення.

Такі порушення посилюються, якщо недотримана належна техніка ін’єкції чи при використанні матеріалів для ін’єкцій, які не відповідають вимогам.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, які відображають запальний процес і не означають осумкування гепарину. Ці вузлики зазвичай зникають через декілька днів і не вимагають припинення лікування.

Часто: реакції у місці введення (включаючи запалення, свербіж, еритему).

Більш рідко повідомлялося також про реакції гіперчутливості IV типу та реакції гіперчутливості уповільненого типу, які проявлялися у вигляді контактної екземи.

Рідко: кальциноз у місці введення.

Кальциноз частіше виникає у пацієнтів зі зміненим рівнем кальцію фосфату, наприклад, у разі хронічної ниркової недостатності.

Дуже рідко: некроз шкіри у місці введення.

Таким реакціям можуть передувати пурпура чи болісні інфільтровані еритематозні бляшки. Лікування слід припинити негайно.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції, що можуть бути пов’язані із застосуванням препарату. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення ризик/користь застосування лікарського засобу. Медичним працівникам слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи повідомлень.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не зберігати у холодильнику. Не заморожувати.

Несумісність.

Не змішувати з іншими препаратами.

Упаковка.

По 2 попередньо заповнених скляних шприци з автоматичною системою безпеки у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.

Розчини для ін’єкцій у попередньо заповнених шприцах містять:

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Аспен Нотер Дам де Бондевіль, Франція.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1, рю де л’Аббае, 76960 Нотер Дам де Бондевіль, Франція.

ФРАКСИПАРИН® розчин для ін’єкцій 5700 МО анти-Ха

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: надропарин кальцію;

1 мл розчину містить 9500 МО анти-Ха надропарину кальцію;

1 попередньо заповнений шприц (0,6 мл) містить 5700 МО анти-Ха надропарину кальцію;

1 попередньо заповнений шприц (0,8 мл) містить 7600 МО анти-Ха надропарину кальцію;

допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду (або кислота хлористоводнева розведена), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтий розчин — під час випуску;

• прозорий або злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтий або злегка коричневий або злегка темно-жовтий розчин — наприкінці терміну придатності.

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТХ В01А В06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Надропарин — низькомолекулярний гепарин (НМГ), розроблений шляхом деполімеризації стандартного гепарину, який має менший антикоагулянтний ефект порівняно зі стандартними гепаринами. Являє собою глікозаміноглікан із середньою молекулярною масою 4300 дальтон. Надропарин виявляє високий рівень зв’язування з білком плазми антитромбіном ІІІ. Така спорідненість зумовлює прискорену інгібіцію Ха-фактора, що є головним внеском у високу антитромботичну активність надропарину. Іншими механізмами антитромботичної активності надропарину є стимуляція інгібітору шляху тканинного фактора, активація фібринолізу шляхом прямого вивільнення активатора тканинного плазміногена з клітин ендотелію, модифікація гемореологічних параметрів (зменшення в’язкості крові та збільшення текучості мембран тромбоцитів і гранулоцитів). Надропарин має високий рівень співвідношення між анти-Ха- і анти-ІІа або антитромботичною активністю. Співвідношення рівнів цих типів активності для надропарину становить 2,5?4. Він чинить негайну і пролонговану антитромботичну дію. Порівняно з нефракціонованим гепарином надропарин меншою мірою впливає на функцію та агрегацію тромбоцитів і дуже мало впливає на первинний гемостаз. У профілактичних дозах надропарин не спричиняє жодного значного зменшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). У терапевтичних дозах та в період максимальної активності надропарину АЧТЧ може зрости в 1,4 раза порівняно із початковим значенням. Таке підвищення відображає залишковий антитромботичний ефект надропарину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості визначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми крові.

Всмоктування

Пiсля підшкірної ін’єкції відбувається швидке і майже 100% всмоктування надропарину; максимальний рівень активності у плазмі досягається через 3?4 години у разі застосування надропарину 2 рази на добу. Якщо надропарин застосовують 1 раз на добу, цей пік спостерігається через 4?6 годин після ін’єкції.

Метаболізм

Метаболізм переважно відбувається у печінці (десульфатування, деполімеризація).

Розподіл

Після підшкірного введення T_1/2 анти-Ха-активності НМГ більший, ніж у нефракціонованих гепаринів, і становить 3?4 години.

При застосуванні низькомолекулярних гепаринів анти-ІІа-активність зберігається у плазмі впродовж меншого періоду часу, ніж анти-Ха-активність.

Виведення

Після підшкірного введення період напіввиведення становить приблизно 3,5 години. Однак анти-Ха-активність зберігається протягом щонайменше 18 годин після ін’єкції надропарину у дозі 1900 анти-Ха МО. Надропарин переважно виводиться нирками у незміненому або малозміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Оскільки фізіологічна функція нирок з віком знижується, виведення препарату сповільнюється. Це не вимагає корекції дози або зміни частоти введення препарату, якщо лікарський засіб застосовують із профілактичною метою, поки функція нирок залишається у прийнятних межах, тобто порушена лише незначним чином.

Перед застосуванням НМГ пацієнтам літнього віку (понад 75 років) слід проводити систематичну оцінку функції нирок, використовуючи формулу Кокрофта ? Голта (див. розділ «Особливості застосування»). Слід зважувати на можливість розвитку ниркової недостатності у цієї групи пацієнтів і відповідно коригувати дозу препарату.

Ниркова недостатність

За даними клінічних досліджень фармакокінетичних параметрів надропарину, при його внутрішньовенному введенні хворим із різним ступенем ниркової недостатності продемонстровано кореляцію між кліренсом надропарину і кліренсом креатиніну. У хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 36?43 мл/хв) середня площа під кривою «концентрація/час» (AUC) і період напіввиведення збільшувалися на 52% і 39% відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. У цих пацієнтів середній плазмовий кліренс надропарину зменшувався до 63% від норми. Спостерігалася широка індивідуальна варіабельність. У хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10?20 мл/хв) AUC і період напіввиведення збільшувались на 95% і 112% відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. Середній плазмовий кліренс у хворих із тяжкою нирковою недостатністю зменшувався до 50% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Гемодіаліз

Низькомолекулярний гепарин вводять в артеріальну лінію петлі діалізу в дозах, достатніх для запобігання згортанню крові у петлі.

Між двома сеансами гемодіалізу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 3?6 мл/хв), які перебували на гемодіалізі, середні AUC та період напіввиведення збільшувалися на 62% та 65% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Середній плазмовий кліренс у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, які перебували на гемодіалізі, зменшувався до 67% від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У разі передозування надходження надропарину у кровообіг може призвести до підвищення анти-Ха-активності, що пов’язане із кінцевою стадією ниркової недостатності.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень:

• у результаті загальних або ортопедичних хірургічних втручань;
• у хворих із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність і/або інфекційні захворювання дихальних шляхів, і/або серцева недостатність), госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії.

Лікування тромбоемболічних ускладнень.

Профілактика згортання крові при гемодіалізі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до надропарину кальцію або до будь-якого іншого компонента препарату, або до гепарину, або до інших низькомолекулярних гепаринів.

Наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином, або будь-якої іншої тромбоцитопенії, зумовленої застосуванням надропарину (див. розділ «Особливості застосування»).

Ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотеч, пов’язаних із порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненого гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

Органічні ураження зі схильністю до кровоточивості (наприклад гостра виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки).

Цереброваскулярні геморагії.

Гострий інфекційний ендокардит (за винятком деяких емболігенних кардіопатій).

Діабетична або геморагічна ретинопатія.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв за формулою Кокрофта ? Голта) у хворих при лікуванні тромбозу глибоких вен, тромбоемболії, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ, крім випадків застосування під час гемодіалізу.

Застосування епідуральних або спінальних анестетиків протипоказане під час лікування НМГ.

Надропарин у терапевтичних дозах не рекомендований у таких ситуаціях:

• обширний ішемічний інсульт у гострій фазі, із порушенням свідомості або без; у разі інсульту емболічного походження надропарин слід застосовувати не раніше ніж через 72 години після інсульту; ефективність НМГ у терапевтичних дозах на даний час не встановлена, незалежно від причини, тривалості та тяжкості інсульту;
• не рекомендується призначати лікарський засіб пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок. У разі необхідності застосування надропарину таким пацієнтам слід врахувати:

? якщо, на думку лікаря, зменшення дози надропарину є доцільним з огляду на індивідуальні фактори ризику виникнення кровотечі та тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із легкими або помірними порушеннями функції нирок (кліренсом креатиніну ? 30 мл/хв і < 50 мл/хв) дозу слід знизити на 25?33% (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»);

? пацієнтам із легкими порушеннями функції нирок (кліренсом креатиніну ? 50 мл/хв) зменшувати дозу надропарину не потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Також надропарин у терапевтичних дозах не рекомендований пацієнтам будь-якого віку у комбінації із переліченими нижче лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• ацетилсаліцилова кислота у дозах, що застосовуються для знеболювання, зниження температури та усунення запалення;
• нестероїдні протизапальні засоби (при системному введенні);
• декстран 40 (при парентеральному введенні).

Надропарин у профілактичних дозах не рекомендований у таких ситуаціях:

• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв за формулою Кокрофта ? Голта, див. розділ «Особливості застосування»);
• внутрішньомозковий крововилив — протягом перших 24 годин.

Також надропарин у профілактичних дозах не рекомендується застосовувати пацієнтам віком понад 65 років у комбінації із такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• ацетилсаліцилова кислота у дозах, що застосовуються для знеболювання, зниження температури та усунення запалення;
• нестероїдні протизапальні засоби (при системному введенні);
• декстран 40 (при парентеральному введенні).

Надропарин у профілактичних дозах не рекомендований пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренсом креатиніну < 30 мл/хв за формулою Кокрофта ? Голта). Однак якщо, на думку лікаря, доцільно знизити дозу надропарину з огляду на індивідуальні фактори ризику виникнення кровотечі та тромбоемболічних ускладнень, дозу слід зменшити на 25?33% (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застосування певних лікарських засобів та класів препаратів підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. До таких препаратів належать солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин і такролімус, триметоприм.

Розвиток гіперкаліємії може залежати від ряду супутніх факторів ризику.

Ризик розвитку гіперкаліємії зростає у разі комбінації надропарину із переліченими вище лікарськими засобами.

Комбінації, що не рекомендуються

Застосування НМГ у терапевтичних дозах пацієнтам віком до 65 років та застосування НМГ у будь-яких дозах пацієнтам віком понад 65 років з ацетилсаліциловою кислотою у дозах, які застосовують для знеболювання (а також з іншими саліцилатами), протизапальними препаратами (НПЗЗ та глюкокортикоїдами для системного застосування) та антиагрегантами (абциксимабом, ацетилсаліциловою кислотою в дозах, які застосовують для антикоагуляції за кардіологічними та неврологічними показаннями, берапростом, клопідогрелем, ептифібатидом, ілопростом, тиклопідином, тирофібаном) не рекомендується.

Одночасне застосування надропарину із цими лікарськими засобами підвищує ризик виникнення кровотечі, оскільки саліцилати та НПЗЗ пригнічують активність тромбоцитів і негативно впливають на слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки.

У такому разі слід застосовувати знеболювальні та жарознижувальні засоби, що не містять саліцилатів (наприклад парацетамол).

У клінічних дослідженнях для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q надропарин призначали одночасно з аспірином у дозах, що не перевищували 325 мг на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Якщо необхідне одночасне застосування надропарину та НПЗЗ, слід забезпечити ретельний клінічний моніторинг.

Декстран 40 (для парентерального застосування): одночасне застосування надропарину і декстрану 40 підвищує ризик кровотечі, оскільки декстран 40 пригнічує активність тромбоцитів.

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю

Антикоагулянти для перорального застосування: слід з обережністю призначати надропарин пацієнтам, які одержують пероральні антикоагулянти, оскільки така комбінація призводить до взаємного потенціювання ефекту.

У разі заміни надропарину антикоагулянтом для перорального застосування необхідно забезпечити посилений клінічний моніторинг та продовжувати введення надропарину настільки довго, наскільки це необхідно для забезпечення дозволеного значення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Комбінації, які слід взяти до уваги

Одночасне застосування надропарину із лікарськими засобами, що впливають на гемостаз на різних рівнях, підвищує ризик виникнення кровотечі. Тому у разі одночасного застосування пацієнтам будь-якого віку терапевтичних доз НМГ із пероральними антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимабом, НПЗЗ, ацетилсаліциловою кислотою, клопідогрелем, ептифібатидом, ілопростом, тиклопідином, тирофібаном) та тромболітиками необхідний ретельний клінічний і лабораторний моніторинг.

Особливості застосування.

Хоча концентрацію різних препаратів, що містять низькомолекулярні гепарини, виражають в одиницях анти-Ха, їх ефективність не обмежується лише цим показником. Тому небезпечно замінювати один НМГ іншим НМГ або іншим типом синтетичних полісахаридів, застосовуючи один режим дозування, оскільки для кожного із цих лікарських засобів існує схема застосування, перевірена у ході спеціальних клінічних досліджень. Таким чином, слід приділяти особливу увагу конкретним інструкціям для застосування кожного лікарського засобу.

Кровотечі

Необхідно дотримуватися рекомендованого режиму лікування (схеми дозування і тривалості терапії). В іншому випадку можуть виникати кровотечі, особливо у пацієнтів із факторами ризику (пацієнтів літнього віку, пацієнтів із порушеннями функції нирок тощо).

Зокрема, випадки кровотечі під час застосування надропарину спостерігалися у таких групах пацієнтів:

• пацієнти літнього віку, особливо через погіршення функції нирок, пов’язане з віком;
• пацієнти із порушеннями функції нирок;
• пацієнти із масою тіла менше 40 кг;
• у разі перевищення рекомендованої тривалості лікування (10 днів);
• у разі недотримання рекомендованих умов лікування (особливо тривалості лікування і терапевтичних доз, розрахованих відповідно до маси тіла);
• у разі одночасного застосування із лікарськими засобами, що підвищують ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі застосування надропарину пацієнтам літнього віку та/або пацієнтам із порушенням функції нирок, а також у разі перевищення рекомендованої тривалості лікування (10 днів) необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Для виявлення кумуляції препарату в деяких випадках можна використати анти-Ха-активність (див. нижче розділ «Моніторинг лабораторних показників»).

Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ)

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованої тромбоцитопенії, під час усього курсу лікування Фраксипарином^® слід контролювати кількість тромбоцитів.

Повідомлялося про поодинокі випадки тромбоцитопенії, інколи тяжкої, що може супроводжуватися артеріальним або венозним тромбозом, що дуже важливо враховувати у таких ситуаціях: при тромбоцитопенії, при будь-якому значному зменшенні кількості тромбоцитів (від 30% до 50% порівняно з початковим рівнем або до рівня < 150000/мм³ чи 150?10⁹/л), при негативній динаміці тромбозу, з приводу якого призначено лікування, при появі тромбозу під час лікування (флебіту, легеневої емболії, гострої ішемії нижніх кінцівок, інфаркту міокарда або ішемічного інсульту), при синдромі дисемінованого внутрішньосудинного згортання. У таких випадках необхідно враховувати можливість розвитку ГІТ та негайно перевірити рівень тромбоцитів. У разі появи цих явищ лікування Фраксипарином^® слід припинити.

Функція нирок

Надропарин переважно виводиться нирками, що призводить до збільшення його експозиції у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Таким пацієнтам загрожує підвищений ризик кровотечі, тому терапію надропарином слід здійснювати з обережністю.

Пацієнтам із кліренсом креатиніну ? 30 мл/хв і < 50 мл/хв лікар може призначити знижену дозу надропарину з огляду на фактори ризику виникнення кровотечі та тромбоемболічних ускладнень у конкретного пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування НМГ необхідно контролювати функцію нирок, особливо у пацієнтів літнього віку (понад 75 років), розраховуючи кліренс креатиніну (КК) за формулою Кокрофта — Голта із використанням значення маси тіла пацієнта за даними останнього зважування:

для чоловіків: КК = (140–вік) ? маса тіла/(0,814 ? концентрація креатиніну); вік має бути в роках, маса тіла — у кілограмах, концентрація креатиніну — в мкмоль/л.

Для жінок одержаний результат слід помножити на 0,85. Для одержання концентрації креатиніну в мг/мл результат слід помножити на 8,8.

При тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування препарату в терапевтичних дозах протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Моніторинг лабораторних показників

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які одержують НМГ і яким загрожує ризик розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ)

Для своєчасного виявлення ГІТ під час терапії моніторинг пацієнтів слід проводити таким чином:

• Після хірургічного втручання або травми (протягом останніх 3 місяців): при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики необхідний регулярний біологічний моніторинг, оскільки частота ГІТ у таких пацієнтів становить > 0,1% і навіть > 1%. Визначення кількості тромбоцитів слід робити:
• до початку терапії НМГ або у перші 24 години після початку терапії;
• 2 рази на тиждень протягом першого місяця терапії (період максимального ризику);
• 1 раз на тиждень впродовж усього періоду терапії у разі довготривалого лікування.
• За відсутності хірургічного втручання або травми протягом останніх 3 місяців: при застосуванні надропарину з метою лікування або профілактики необхідний регулярний біологічний моніторинг (див. попередній розділ) у таких випадках:
• у разі наявності в анамнезі терапії нефракціонованим гепарином (НФГ) або НМГ в останні 6 місяців, оскільки частота ГІТ у таких пацієнтів становить > 0,1% і навіть > 1%;
• у разі основних захворювань через потенційну небезпеку ГІТ у таких пацієнтів.

В інших випадках через низьку частоту ГІТ (< 0,1%) кількість тромбоцитів слід визначати:

• до початку терапії НМГ або у перші 24 години після початку терапії;
• у разі специфічних клінічних ознак ГІТ (артеріальної або венозної тромбоемболії, уражень шкіри в місці ін’єкції, ознак алергії та гіперчутливості під час терапії). Пацієнтів слід поінформувати про можливу появу таких клінічних ознак та про необхідність зв’язатися із лікарем у разі їх виникнення.

Слід запідозрити ГІТ, якщо кількість тромбоцитів знизилася до рівня < 150000/мм³ (150?10⁹/л) або на 30?50% порівняно із вихідним значенням.

Пацієнтам із легкими порушеннями функції нирок (кліренсом креатиніну ? 50 мл/хв) знижувати дозу надропарину немає необхідності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вищезазначені ефекти мають імуноалергічну природу і звичайно виникають між 5-м і 21-м днем лікування (переважно на 10-й день лікування), але можуть виникнути значно раніше при наявності у хворого в анамнезі гепариніндукованої тромбоцитопенії. Також були повідомлення про окремі випадки ГІТ після 21-го дня терапії.

Хворим на тромбоцитопенію (крім ГІТ типу ІІ, див. розділ «Протипоказання»), що виникла при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) в анамнезі, лікування Фраксипарином^® у разі необхідності призначати можна. У такому випадку потрібне ретельне клінічне спостереження та визначення кількості тромбоцитів кожного дня. У разі появи тромбоцитопенії лікування Фраксипарином^® слід припинити негайно.

У разі появи тромбоцитопенії при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) слід розглянути можливість призначення антитромботичних препаратів іншого класу. Якщо такого препарату немає в наявності, можлива заміна на інший препарат групи низькомолекулярних гепаринів, якщо застосування гепарину є необхідним. У такому випадку кількість тромбоцитів слід перевіряти не менше 1 разу на день і лікування припиняти якомога раніше, якщо початкова тромбоцитопенія зберігається після заміни препарату.

Перед початком терапії необхідно встановити можливу наявність в анамнезі тромбоцитопенії при застосуванні гепаринів.

У разі наявності такого анамнезу поява ознак ГІТ являє собою невідкладний стан і вимагає втручання спеціалістів.

Будь-яке значуще зменшення кількості тромбоцитів (на 30?50% від початкового значення) потребує негайної уваги, перш ніж показник досягне критичного рівня. У випадку зниження рівня тромбоцитів необхідно:

1) негайно визначити кількість тромбоцитів;

2) припинити терапію гепарином, якщо зниження рівня тромбоцитів підтвердиться і відсутні інші очевидні його причини.

Зразок крові необхідно помістити у цитратну пробірку для проведення досліджень агрегації тромбоцитів in vitro та імунологічних аналізів. Однак у таких ситуаціях слід вжити невідкладних заходів до одержання результатів аналізу, оскільки ці дослідження агрегації тромбоцитів іn vitro та імунологічні тести виконують лише декілька спеціалізованих лабораторій і результати можуть бути одержані не раніше ніж через кілька годин. Проте такі аналізи необхідно зробити, щоб встановити точний діагноз, оскільки продовження терапії гепарином пов’язане із високим ризиком тромбозу;

3) здійснити профілактику або лікування тромботичного ускладнення ГІТ.

Якщо необхідне подальше лікування антикоагулянтами, гепарин необхідно замінити антикоагулянтом іншого класу — данапароїдом натрію або лепірудином — у профілактичних або терапевтичних дозах залежно від ситуації.

У разі заміни гепарину антивітаміном К останній слід призначати лише після нормалізації рівня тромбоцитів, в іншому випадку є ризик загострення тромботичного ефекту.

Заміна гепарину антагоністами вітаміну К

Необхідно забезпечити ретельний клінічній і лабораторний моніторинг (протромбіновий час за Квіком та міжнародне нормалізоване співвідношення) для контролю ефекту антивітаміну К.

Оскільки повний ефект антагоніста вітаміну К досягається через деякий проміжок часу, введення гепарину слід продовжувати в еквівалентній дозі настільки довго, наскільки це необхідно для забезпечення рівня МНС, допустимого для даного показання, при двох послідовних аналізах.

Контроль анти-Ха-активності

Більшість клінічних досліджень, що підтвердили ефективність НМГ, були проведені із застосуванням доз, розрахованих за масою тіла пацієнта, і без особливого лабораторного моніторингу, корисність такого методу контролю для оцінки ефективності НМГ не встановлена. Однак лабораторний моніторинг, що базується на визначенні анти-Ха-активності, може бути корисним для контролю ризику кровотечі у деяких клінічних ситуаціях, часто пов’язаних із ризиком передозування.

Ці ситуації включають застосування терапевтичних доз НМГ у таких випадках:

• порушення функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30?60 мл/хв за формулою Кокрофта — Голта): на відміну від нефракціонованого гепарину, НМГ переважно виводиться нирками, і порушення функції нирок може призвести до відносного передозування; тяжке порушення функції нирок є протипоказанням для застосування НМГ у терапевтичних дозах (див. розділ «Протипоказання»);
• недостатня або надмірна маса тіла (виснаження, ожиріння);
• кровотеча незрозумілої етіології.

Навпаки, лабораторний моніторинг не рекомендується при застосуванні профілактичних доз, якщо лікування НМГ відповідає встановленим рекомендаціям (особливо щодо тривалості терапії) та під час гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції препарату після багаторазового застосування рекомендується використовувати зразки крові, одержані в періоди максимальної активності лікарського засобу (згідно з наявними даними), тобто:

• приблизно через 4 години після 3-го введення, якщо препарат вводять у вигляді підшкірних ін’єкцій 2 рази на добу;
• приблизно через 4 години після 2-го введення, якщо препарат вводять у вигляді підшкірної ін’єкції 1 раз на добу.

Залежно від результатів попередніх аналізів слід розглянути питання про повторне визначення рівня анти-Ха-активності (наприклад кожні 2 або 3 доби) та корекції дози НМГ.

Кожен НМГ та кожен режим дозування забезпечують різні рівні анти-Ха-активності.

Приблизні середні значення анти-Ха-активності (± стандартне відхилення), що спостерігаються через 4 години після ін’єкції надропарину, наведені нижче:

• при застосуванні дози 83 МО/кг у вигляді ін’єкції 2 рази на добу — 1,01 ± 0,18 МО;
• при застосуванні дози 166 МО/кг у вигляді ін’єкції 1 раз на добу — 1,34 ± 0,15 МО.

Ці значення були одержані у клінічних дослідженнях при визначенні анти-Ха-активності хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)

Деякі НМГ можуть спричиняти помірне збільшення АЧТЧ. Оскільки цей ефект не має клінічної значущості, АЧТЧ не слід використовувати для діагностики в період терапії.

Ситуації, при яких збільшується ризик кровотеч

Надропарин слід з обережністю застосовувати у ситуаціях, що асоціюються зі збільшеним ризиком виникнення кровотеч, таких як:

• печінкова недостатність;
• тяжка артеріальна гіпертензія;
• виразка шлунка або дванадцятипалої кишки чи інші органічні ураження з ризиком виникнення кровотеч в анамнезі;
• судинні захворювання судинної оболонки та сітківки ока;
• період після операцій на головному і спинному мозку, на очах;
• гіперкаліємія;
• ризик інтраспінальної кровотечі необхідно враховувати при виконанні люмбальної пункції. Якщо можливо, люмбальну пункцію слід відкласти.

Гіперкаліємія

Гепарин може пригнічувати адреналову секрецію альдостерону і спричиняти гіперкаліємію, особливо у пацієнтів з підвищеним рівнем калію у плазмі крові або з ризиком такого підвищення у плазмі крові у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, з метаболічним ацидозом або у хворих, які приймають препарати, що можуть спричиняти гіперкаліємію (наприклад інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, нестероїдні протизапальні засоби).

Ризик гіперкаліємії збільшується зі збільшенням тривалості лікування, але зазвичай це має оборотний характер. У хворих із факторами ризику слід контролювати рівень калію у плазмі крові.

Спінальна/епідуральна анестезія, спинномозкова люмбальна пункція і супутні лікарські засоби

При профілактичному застосуванні НМГ, як і при застосуванні інших антикоагулянтів, під час спінальної або епідуральної анестезії повідомлялося про рідкі випадки інтраспінальної гематоми, що призводить до тривалого або стійкого паралічу.

Ризик виникнення спінальних/епідуральних гематом збільшується при застосуванні епідурального катетера або при супутньому застосуванні інших препаратів, що можуть впливати на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антикоагулянти. Ризик також збільшується при повторному або невдалому виконанні спинномозкової пункції, тому рішення про комбіноване застосування анестетиків та антикоагулянтів приймається після оцінки співвідношення користь/ризик у кожному такому індивідуальному випадку:

• для пацієнтів, які одержують антикоагулянти, має бути обгрунтована необхідність застосування спінальної або епідуральної анестезії;
• для пацієнтів, яким необхідна анестезія під час хірургічного втручання, має бути обгрунтована необхідність застосування антикоагулянтів.

Якщо передопераційне лікування НМГ необхідне (у разі тривалої іммобілізації, травми) і була виконана ретельна оцінка співвідношення ризиків та користі спінальної або епідуральної анестезії чи люмбальної пункції, слід дотримуватися інтервалу часу між останньою ін’єкцією гепарину і застосуванням анестезії або введенням/видаленням катетера — не менше 12 годин (для терапевтичних доз) або 24 годин (для профілактичних доз), враховуючи характеристики препарату та особливості конкретного пацієнта.

Хворим з нирковою недостатністю цей інтервал може бути подовжений.

Майже в усіх випадках профілактичне лікування НМГ можна починати через 6?8 годин після застосування анестезії або видалення катетера за умови достатнього неврологічного контролю.

Повторне введення надропарину слід відкласти до завершення хірургічного втручання.

Надалі слід регулярно оглядати пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак неврологічного ураження, таких як біль у спині, порушення чутливості або рухливості (оніміння або слабкість у ногах), дисфункція кишечника та/або сечового міхура. У разі виявлення ознак неврологічного ураження необхідно негайно розпочати лікування.

Необхідно організувати постійний неврологічний моніторинг щодо виникнення перелічених симптомів. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти свого лікаря про виникнення будь-яких із цих симптомів.

У разі підозри на наявність інтраспінальної гематоми необхідно негайно провести діагностику та розпочати лікування, що включає заходи для зменшення тиску на тканини спинного мозку.

У разі наявності значної або очевидної кровотечі під час введення катетера перед початком або поновленням терапії гепарином слід виконати ретельну оцінку користі/ризику.

Особлива обережність необхідна у разі одночасного застосування інших лікарських засобів, що впливають на гемостаз (наприклад НПЗЗ або аспірину).

Саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби та інгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венозних тромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під час гемодіалізу супутнє застосування надропарину та ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів та інгібіторів агрегації тромбоцитів не рекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщо застосування такої комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельний клінічний нагляд.

У клінічних дослідженнях лікування хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовували у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі, що не перевищує 325 мг/добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Некроз шкіри

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення некрозу шкіри. Цьому передувала поява пурпури або інфільтрованих болісних еритематозних елементів з або без загальних симптомів. У таких випадках лікування слід негайно припинити.

Алергія на латекс

Захисний ковпачок на голці попередньо наповненого шприца містить гуму з натурального латексу, що може спричиняти алергічні реакції в осіб, чутливих до латексу.

Несумісність.

Не змішувати з іншими препаратами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дослідження на тваринах не показали тератогенного або фетотоксичного ефекту Фраксипарину^®.

Профілактичне застосування у першому триместрі вагітності

На сьогодні відповідних клінічних даних недостатньо для оцінки можливого тератогенного або фетотоксичного ефекту надропарину у людини при застосуванні у профілактичній дозі протягом першого триместру вагітності та у терапевтичній дозі впродовж усієї вагітності.

Таким чином, як запобіжний захід бажано уникати призначення надропарину у профілактичній дозі протягом першого триместру вагітності та у терапевтичній дозі протягом усього періоду вагітності.

Профілактичне застосування у другому і третьому триместрах вагітності

При застосуванні надропарину протягом другого і третього триместрів вагітності обмеженій кількості пацієнток не було виявлено будь-якого тератогенного або фетотоксичного ефекту. Однак необхідні подальші клінічні дослідження для оцінки ефектів надропарину у таких випадках.

Таким чином, застосування надропарину у другому і третьому триместрах вагітності дозволяється лише у разі необхідності, коли користь переважає ризик, і лише у профілактичних дозах.

У разі необхідності застосування епідуральної анестезії рекомендується, наскільки це можливо, призупинити профілактичне лікування гепарином щонайменше за 12 годин до анестезії.

Годування груддю

Дані відносно екскреції надропарину у грудне молоко обмежені, тому застосування надропарину під час годування груддю не рекомендується.

Фертильність

Клінічних досліджень впливу Фраксипарину^® на фертильність немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

На сьогодні немає даних щодо впливу надропарину на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

ПІДШКІРНО (крім випадків застосування під час гемодіалізу).

Ця лікарська форма призначена для застосування дорослим пацієнтам.

Фраксипарин^® не призначений для внутрішньом’язового введення.

1 мл препарату Фраксипарин^® відповідає приблизно 9500 МО анти-Xa надропарину кальцію.

Через ризик розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії протягом усього періоду лікування необхідно регулярно контролювати кількість тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Техніка підшкірного введення. Підшкірну ін’єкцію лікарського засобу бажано робити, коли пацієнт знаходиться у положенні лежачи. Рекомендується вводити підшкірну ін’єкцію Фраксипарину^® у передньолатеральну стінку живота, поперемінно у праву та ліву. Щоб уникнути втрати препарату, не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін’єкцією. Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складку шкіри, яку тримати між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень у хірургії

Ці рекомендації зазвичай стосуються хірургічних втручань, які виконують під загальною анестезією.

У разі застосування спінальної та епідуральної анестезії користь від введення лікарського засобу перед операцією необхідно оцінити, враховуючи теоретичний ризик виникнення спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі сумісного застосування надропарину і спінальної або епідуральної анестезії або виконання люмбальної пункції потрібно дотримуватися встановлених інтервалів часу (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота застосування

1 ін’єкція на добу.

Рекомендована доза

Дозу встановлюють залежно від ступеня ризику утворення тромбоемболічних ускладнень у конкретного пацієнта та від типу хірургічного втручання.

Помірний ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень

У разі хірургічного втручання із помірним ризиком тромбоемболічних ускладнень та відсутності факторів високого ризику у пацієнта доза, достатня для ефективного запобігання венозній тромбоемболічній хворобі, становить 2850 МО анти-Ха (0,3 мл) на добу.

Відповідно до усталеного режиму лікування, першу ін’єкцію лікарського засобу вводять за 2 години до хірургічного втручання.

Високий ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень

Операції на стегні та коліні — дозу визначають залежно від маси тіла пацієнта:

• 38 МО анти-Xa/кг — у передопераційний період за 12 годин до операції, у післяопераційний період через 12 годин після завершення операції і 1 раз на добу протягом перших 3 днів;
• 57 МО анти-Xa/кг, починаючи із 4-го дня після операції.

Таблиця 1

Рекомендований режим дозування залежно від маси тіла пацієнта

Інші випадки

Якщо ступінь ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень загалом визначають за типом хірургічного втручання (зокрема онкологічної операції) та/або з огляду на особливості конкретного пацієнта (зокрема анамнезу венозної тромбоемболічної хвороби), достатня доза становить 2850 МО (0,3 мл).

Тривалість терапії

Лікування НМГ у комбінації із традиційними техніками еластичної компресії нижніх кінцівок потрібно продовжувати до повного відновлення рухливості кінцівок.

При загальних хірургічних втручаннях тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, окрім випадків високого ризику венозних тромбоемболічних ускладнень в окремих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо ризик венозних тромбоемболічних ускладнень зберігається після завершення рекомендованої тривалості лікування, необхідно розглянути можливі варіанти продовження профілактичної терапії, зокрема за допомогою пероральних антикоагулянтів.

Однак клінічна користь довготривалого лікування НМГ або антивітаміном К на даний час не підтверджена.

Профілактика тромбоемболії у пацієнтів із гострою терапевтичною патологією

Надропарин вводять підшкірно один раз на добу. Дози залежать від маси тіла пацієнта (див. таблицю 2). Лікування слід продовжувати протягом усього періоду наявності ризику тромбоемболії.

Таблиця 2

Пацієнтам літнього віку доцільно знизити дозу до 0,3 мл (2850 МО анти-Ха).

Профілактика тромбоутворення у системі екстракорпорального кровообігу/під час гемодіалізу

ВНУТРІШНЬОСУДИННО (в артеріальну лінію петлі діалізу).

Для запобігання тромбоутворенню в петлі діалізу пацієнтам, яким проводять гемодіаліз, на початку кожного сеансу в артеріальну лінію петлі діалізу вводять препарат у початковій дозі 65 МО/кг.

Дозу лікарського засобу вводять один раз і застосовують для сеансів діалізу тривалістю 4 години або менше. Для подальших сеансів діалізу дозу слід підбирати залежно від ефектів, що спостерігаються у конкретного пацієнта.

Таблиця 3

Рекомендований режим дозування залежно від маси тіла пацієнта

За необхідності дозу коригують залежно від особливостей пацієнта або умов процедури діалізу. У разі високого ризику кровотечі можна застосувати половину рекомендованої дози лікарського засобу.

Лікування тромбоемболічних ускладнень

При лікуванні тромбоемболічних ускладнень слід застосовувати пероральні антикоагулянти якомога скоріше при відсутності протипоказань для їх призначення. Лікування Фраксипарином^® не можна припиняти раніше досягнення відповідного рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Рекомендується застосовувати Фраксипарин^® підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин), зазвичай протягом 10 днів. Доза розраховується згідно з масою тіла хворого, як наведено у таблиці 4, з розрахунку 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого.

Таблиця 4

Лікування нестабільної стенокардії/інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Надропарин у дозі 86 МО анти-Ха/кг маси тіла вводять підшкірно 2 рази на добу з інтервалом 12 годин у комбінації з аспірином (рекомендована доза — 75?325 мг перорально після навантажувальної дози щонайменше 160 мг).

Початкову дозу вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної болюсної ін’єкції та підшкірної ін’єкції 86 МО анти-Ха/кг. Подальші дози вводять підшкірно.

Рекомендована тривалість лікування становить приблизно 6 днів, терапію проводять до стабілізації клінічного стану (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Через відсутність клінічних даних щодо сумісного застосування надропарину з тромболітиками у разі необхідності тромболітичної терапії рекомендується припинити застосування надропарину і призначити потрібну терапію відповідно до звичайної практики.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

Не потрібно змінювати дозу хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну ? 50 мл/хв).

Помірна або тяжка ниркова недостатність асоціюється зі збільшеним впливом надропарину. Такі пацієнти мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо зменшення дози є доцільним для хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ? 30 мл/хв і < 50 мл/хв) з огляду на індивідуальні фактори ризику щодо виникнення кровотеч і тромбоемболії, дозу слід зменшити на 25?33%.

Хворим із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) дозу слід зменшити на 25?33%.

Лікування тромбоемболічних ускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Не потрібно змінювати дозу хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну ? 50 мл/хв).

Помірна або тяжка ниркова недостатність асоціюється зі збільшеним впливом надропарину. Такі пацієнти мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо зменшення дози є доцільним для хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ? 30 мл/хв і < 50 мл/хв) з огляду на індивідуальні фактори ризику щодо виникнення кровотеч і тромбоемболії, дозу слід зменшити на 25?33%.

Для лікування цих станів для хворих із тяжкою нирковою недостатністю Фраксипарин^® протипоказаний.

Печінкова недостатність

Клінічних досліджень у цій групі хворих не проводилось.

Діти.

Фраксипарин^® не рекомендується для лікування дітей, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для визначення дозування для цієї групи пацієнтів.

Передозування.

Випадкове передозування при підшкірному введенні великих доз НМГ може призвести до кровотечі. Кількість тромбоцитів та інші параметри згортання крові мають бути перевірені. Незначні кровотечі дуже рідко потребують специфічних заходів лікування. Як правило, достатнім буде зменшення дози або відтермінування введення чергової дози надропарину.

У тяжких випадках показано застосування протаміну сульфату. Він значною мірою нейтралізує антикоагулянтний ефект надропарину, але деяка анти-Ха-активність залишається. У разі передозування ефективність надропарину значно менша порівняно із нефракціонованими гепаринами. Перед призначенням протаміну сульфату слід ретельно оцінити співвідношення ризик/користь, враховуючи побічні ефекти цього засобу (в тому числі анафілактичний шок).

Нейтралізацію здійснюють за допомогою повільної внутрішньовенної ін’єкції протаміну сульфату або гідрохлориду.

Доза протаміну залежить від введеної дози гепарину (100 антигепаринових одиниць протаміну сульфату можуть нейтралізувати активність 100 МО анти-Ха НМГ) та часу, що минув після ін’єкції гепарину, із врахуванням якого дозу антидоту можна знизити.

Однак повністю нейтралізувати анти-Ха-активність неможливо.

Крім того, через кінетику абсорбції НМГ така нейтралізація може мати тимчасовий характер; може бути потрібно розділити повну розраховану дозу протаміну сульфату на декілька ін’єкцій (2?4) протягом доби.

У разі проковтування НМГ, навіть у великих дозах (такі випадки поки не зареєстровані), серйозних наслідків не очікується, оскільки НМГ дуже слабко всмоктуються у травному тракті.

Побічні реакції.

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за органами і системами та за частотою виникнення: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100 та < 1/10), нечасто (? 1/1000 та < 1/100), рідко (? 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Кров і лімфатична система

Дуже часто: кровотечі різних локалізацій, що виникають частіше у пацієнтів із факторами ризику, такими як органічні ураження органів зі схильністю до кровоточивості, одночасне застосування з певними лікарськими засобами (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), літній вік, порушення функції нирок, недостатня маса тіла, недотримання рекомендованого режиму терапії, особливо щодо тривалості лікування та доз, розрахованих на основі маси тіла пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтраспінальна гематома може спостерігатися при одночасному застосуванні НМГ та епідуральної або спінальної анестезії.

Рідко: тромбоцитопенія (див. розділ «Особливості застосування), тромбоцитоз (безсимптомне та оборотне підвищення рівня тромбоцитів). Існують два типи тромбоцитопенії:

• тип І зустрічається частіше — помірне зниження рівня тромбоцитів > 100000/мм³, що розвивається рано (до 5-го дня терапії) і не вимагає припинення застосування лікарського засобу;
• імуноалергічна тромбоцитопенія (ГІТ) типу ІІ зустрічається менш часто та інколи ускладнюється артеріальним або венозним тромбозом. Її частота ще не встановлена (див. розділ «Особливості застосування»).

Дуже рідко: еозинофілія (ізольована або пов’язана з ураженнями шкіри), оборотна при припиненні лікування.

Імунна система

Дуже рідко: реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк, шкірні реакції, бронхоспазм та анафілактичний шок), що іноді вимагають припинення застосування препарату.

Метаболізм і розлади травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов’язана з гепариніндукованим пригніченням секреції альдостерону, головним чином у хворих із факторами ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення активності печінкових трансаміназ, зазвичай оборотне.

Репродуктивна система та молочні залози

Дуже рідко: пріапізм.

Шкіра та підшкірна тканина

Рідко: висипання, кропив’янка, еритема, свербіж.

Дуже рідко: некроз шкіри, головним чином у місці введення (див. розділ «Особливості застосування»).

Скелетна мускулатура та сполучна тканина

При довготривалому застосуванні НМГ, як і при лікуванні нефракціонованими гепаринами, не можна виключати ризик остеопорозу.

Загальні порушення та зміни у місці введення

Дуже часто: гематоми у місці введення. Такі гематоми виникають у разі недотримання техніки ін’єкції або використання матеріалів, що не підходять для проведення ін’єкції.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, спричинених запаленням, що не означають осумкування гепарину та зникають через кілька днів. Їх поява не вимагає припинення застосування препарату.

Часто: реакції у місці введення (в тому числі запалення, свербіж і еритема). Зареєстровані рідкі випадки реакцій гіперчутливості типу IV та реакцій гіперчутливості уповільненого типу, що мали форму контактного дерматиту.

Рідко: кальциноз у місці введення.

Кальциноз частіше виникає у пацієнтів зі зміненим метаболізмом кальцію фосфату, наприклад, у разі хронічної ниркової недостатності.

Дуже рідко: шкірний некроз у місці ін’єкції.

Цій реакції можуть передувати інфільтровані або болісні еритематозні бляшки або пурпура. У разі виникнення некрозу шкіри застосування надропарину слід негайно припинити.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції, що можуть бути пов’язані із застосуванням препарату. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення ризик/користь при застосуванні лікарського засобу. Медичним працівникам слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи повідомлень.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 2 попередньо заповнених скляних шприци з автоматичною системою безпеки у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.

Розчини для ін’єкцій у попередньо заповнених шприцах містять:

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Аспен Нотер Дам де Бондевіль.

Aspen Notre Dame de Bondeville.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1, рю де л’Аббае, 76960 Нотер Дам де Бондевіль, Франція.

1, rue de l’Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.