Ламотрин 50, таблетки, 50 мг, №60
Фарма Старт, Україна

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Ламотриджин — це протисудомний препарат, механізм дії якого пов’язаний із блокуванням потенціалозалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та з пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислота, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика. Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується в ШКТ. C_max в плазмі крові досягається приблизно через 2,5 год.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкуронід. У середньому T_? у дорослих становить 29 год. Ламотриджин має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей T_? менший, ніж у дорослих.

Показання

епілепсія

Дорослі та діти віком від 12 років: монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса — Гасто.

Діти віком 2–12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса — Гасто.

Після досягнення контролю нападів прийом допоміжних препаратів можна припинити і продовжити монотерапію ламотриджинином.

Монотерапія типових малих епілептичних нападів.

Біполярні розлади у дорослих (віком від 18 років). Для запобігання випадкам емоційних порушень, переважно для запобігання депресивним епізодам, у хворих на біполярні розлади.

Застосування

таблетки ламотриджину, що диспергуються, слід розчинити у невеликій кількості води (достатній для того, щоб покрити всю таблетку) або ковтати цілими, запиваючи водою. Якщо розрахована доза ламотриджину, наприклад, для дітей (тільки епілепсія) або для пацієнтів з порушенням функції печінки не відповідає дозі цілої таблетки, слід приймати найнижчу дозу, яка відповідає цілій таблетці.

Епілепсія

При монотерапії

Дорослі та діти віком від 12 років (табл. 1). Початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тиж, потім приймають по 50 мг/добу протягом наступних 2 тиж, у подальшому дозу підвищують на 50–100 мг кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 100–200 мг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути потрібна доза 500 мг/добу.

Діти віком від 2 до12 років (табл. 2). Початкова доза ламотриджину для лікування типових малих епілептичних нападів становить 0,3 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми протягом 2 тиж, потім приймають 0,6 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тиж. У подальшому дозу підвищують на 0,6 мг/кг кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 1–10 мг/кг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів з типовими абсансами може бути потрібна вища доза.

Через ризик виникнення висипу початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

При комбінованій терапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 1). Для пацієнтів, які приймають вальпроат (як монотерапію або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза ламотриджину становить 25 мг через день протягом 2 тиж, потім — по 25 мг кожного дня протягом наступних 2 тиж. Після цього дозу потрібно підвищувати (максимально на 25–50 мг/добу) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 100–200 мг/добу за 1 або 2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати — індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тиж, у подальшому — 100 мг/добу за 2 прийоми протягом 2 тиж. Потім дозу потрібно підвищувати (максимально на 100 мг) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 200–400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза 700 мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тиж, у подальшому — 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тиж. Після цього дозу потрібно підвищувати (максимально на 50–100 мг/добу) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 100–200 мг/добу за 1 або 2 прийоми.

Таблиця 1

Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 12 років

Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як і пацієнтам, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипу початкову дозу та темпи подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Діти віком 2–12 років (див. табл. 2). Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза ламотриджину становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тиж, потім — 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тиж. Далі дозу потрібно підвищувати (максимально — на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримувальна доза становить 1–5 мг/кг маси тіла за 1 або 2 прийоми (максимальна — 200 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати — індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тиж, потім — 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тиж. Далі дозу слід підвищувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримувальна доза становить 5–15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально — 400 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), початкова доза ламотриджину становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 або 2 прийоми протягом 2 тиж, у подальшому — 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тиж. Після цього дозу слід підвищувати (максимально — на 0,6 мг/кг) кожні 1–2 тиж до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 1–10 мг/кг на добу за 1 або 2 прийоми. Максимальна доза — 200 мг/добу.

Для правильного розрахунку підтримувальної дози слід контролювати масу тіла дитини.

Таблиця 2

Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей віком 2–12 років (загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу)

*При необхідності прийому розрахованої дози 1–2 мг дозволяється прийом 2 мг ламотриджину через день протягом перших 2 тиж. Якщо розрахована доза <1 мг, приймати ламотриджин не рекомендується.

Дітям, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як і для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

Через ризик виникнення висипу початкову дозу та темпи подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Слід мати на увазі, що у разі відсутності таблеток ламотриджин в дозі 2 мг правильно розпочати лікування дітей з масою тіла <17 кг неможливо.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії. У разі припинення застосування супутніх протиепілептичних препаратів для переходу на монотерапію ламотриджином або у разі додаткового призначення інших протиепілептичних препаратів під час лікування ламотриджином слід звернути увагу на вплив на фармакокінетику ламотриджину, що може виникнути при цьому.

Біполярні розлади

Дорослі (віком від 18 років). Через ризик виникнення висипу початкову дозу та темпи подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Ламотриджин рекомендується для лікування пацієнтів з ризиком розвитку депресивного епізоду.

Слід дотримуватися наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримувальної стабілізаційної дози протягом 6 тиж (табл. 3), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів можна припинити у разі клінічної доцільності (табл. 4).

Необхідно розглянути доцільність призначення додаткової терапії для попередження епізодів манії, оскільки ефективність ламотриджину при манії остаточно не встановлена.

Таблиця 3

Рекомендована схема підвищення дози ламотриджину для досягнення підтримувальної стабілізаційної добової дози під час лікування дорослих (віком від 18 років) з біполярними розладами

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для поєднаного застосування вальпроату.

*Стабілізаційну дозу можна змінювати залежно від клінічної відповіді.

Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад з вальпроатом. Початковою дозою для пацієнтів, які приймають як супутню терапію такий інгібітор глюкуронізації, як вальпроат, є 25 мг через день протягом 2 тиж, потім — 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тиж. Дозу слід підвищити до 50 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг/добу (за 1 або 2 прийоми). Однак дозу можна підвищити до максимальної — 200 мг/добу залежно від клінічної відповіді.

Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину для пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину. Початковою дозою для пацієнтів, які приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину і не приймають вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тиж, потім — 100 мг/добу (за 2 прийоми) наступні 2 тиж. Дозу слід підвищити до 200 мг/добу (за 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна підвищити до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (за 2 прийоми), яку можна призначати з 7-го тижня.

Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія для пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Початковою дозою для цих пацієнтів є 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тиж, потім 50 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) наступні 2 тиж. Дозу слід підвищити до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми), однак під час клінічних досліджень застосовували дози 100–400 мг.

Після досягнення необхідної підтримувальної стабілізаційної дози прийом інших психотропних препаратів можна припинити згідно з наведеною нижче схемою (див. табл. 4).

Таблиця 4

Підтримувальна стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшим припиненням прийому психотропних або протиепілептичних засобів, що приймаються одночасно

*Дозу можна підвищити при необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, при якому зберігається існуюча доза ламотриджину і її корекція проводиться на основі клінічного стану.

^аНеобхідну стабілізаційну дозу ламотриджину слід подвоїти і зберігати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату.

^бДозу ламотриджину потрібно поступово знижувати протягом 3 тиж після припинення прийому препаратів, що індукують глюкуронізацію.

^вНеобхідно зберігати дозу, досягнуту після режиму її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом у разі додаткового призначення інших препаратів

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину у разі призначення інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (табл. 5).

Таблиця 5

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом при додатковому призначенні інших препаратів

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для поєднаного застосування вальпроату.

Припинення прийому ламотриджину пацієнтами з біполярними розладами. Не відзначали підвищення частоти, ступеня тяжкості або зміни типу побічних реакцій після раптової відміни препарату порівняно з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу, без поступового зниження дози.

Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів

Жінки, які приймають гормональні контрацептиви

Початок лікування ламотриджином пацієнток, які вже приймають гормональні контрацептиви. Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи у схему підвищення дози ламотриджину у разі прийому лише гормональних контрацептивів немає потреби. Дозу підвищують за рекомендованою схемою, якщо ламотриджин додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину або ламотриджин додається за відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. табл. 1 та 3).

Початок курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримувальні дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину. Підтримувальну дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде підвищити у 2 рази. Рекомендується, щоб від початку лікування гормональними контрацептивами доза ламотриджину підвищувалася на 50–100 мг/добу кожного тижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Підвищення дози не повинно перевищувати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке підвищення дози не буде необхідне.

Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримувальні дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину. Підтримувальну дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде знизити до 50%. Рекомендується добову дозу ламотриджину знижувати поступово на 50–100 мг кожного тижня (не більше 25% загальної дози за тиждень) протягом 3 тиж, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром. Хоча застосування атазанавіру/ритонавіру знижує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми підвищення дози ламотриджину не потрібне з огляду на застосування атазановіру/ритонавіру. Підвищення дози препарату повинно базуватися на рекомендаціях залежно від схем застосування ламотриджину: або ламотриджин додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або ламотриджин додається за відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримувальні дози ламотриджину та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу ламотриджину можна підвищувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або знижувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Хворі літнього віку (старше 65 років). Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів молодшого віку.

Печінкова недостатність. Початкову дозу, підвищення дози та підтримувальну дозу слід знизити загалом на 50% для пацієнтів з помірною (ступінь В за шкалою Чайлда — П’ю) та на 75% — з тяжкою (ступінь С за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю. Підвищення дози та підтримувальну дозу коригують згідно з клінічним ефектом.

Ниркова недостатність. При призначенні хворим з нирковою недостатністю слід дотримуватися обережності. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі антиепілептичного лікування, для хворих зі значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримувальну дозу ламотриджину.

Повторний початок лікування. Коли пацієнту, який припинив лікування, призначають повторно початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність підвищення підтримувальної дози, тому що існує ризик виникнення висипу через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги слід приділити режиму підвищення дози до рівня підтримувальної. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у 5 разів Т_?, дозу ламотриджину підвищують до підтримувальної дози відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, якщо воно було припинено у зв’язку з появою висипу внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Діти. Дія ламотриджину як монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 міс не вивчалася. Ефективність та безпека ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 міс до 2 років не встановлені. Тому препарат не рекомендується застосовувати у дітей цієї віковій категорії.

Ламотриджин не показаний для застосування у дітей (до 18 років) з біполярним розладом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПРОТИПОКАЗАННЯ). Ефективність і безпека застосування ламотриджину для лікування пацієнтів з біполярним розладом цієї вікової групи не вивчалися, тому рекомендації щодо режиму дозування надати неможливо.

Протипоказання

ламотриджин протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламотриджину або будь-якого іншого компонента препарату.

Побічна дія

з огляду на існуючі дані, побічні реакції розподілено на 2 групи, специфічні для епілепсії та біполярних розладів. Однак для оцінки загального профілю безпеки застосування препарату слід брати до уваги обидва. До специфічних для епілепсії побічних реакцій додано інформацію стосовно післяліцензійного фармаконагляду.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (> 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).

Епілепсія

Шкіра та підшкірні тканини: дуже часто — шкірний висип; рідко — синдром Стівенса — Джонсона; дуже рідко — токсичний епідермальний некроліз.

При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень застосування у дорослих комбінованого лікування ламотриджином шкірний висип виявлено у 10% хворих, які приймали ламотриджин, та у 5% хворих, які приймали плацебо. Висип був причиною припинення прийому препарату у 2% хворих. Шкірний висип мав макуло-папульозний характер, частіше виникав протягом 8 тиж від початку лікування та зникав після припинення прийому ламотриджину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Зрідка повідомлялося про виникнення тяжких, життєво небезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Хоча більшість пацієнтів видужують після припинення прийому препарату, у деяких з них залишаються незворотні рубці; у поодиноких випадках ці симптоми призводили до летального наслідку (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми підвищення доз при терапії ламотриджином (див. ЗАСТОСУВАННЯ), а також із поєднаним застосуванням вальпроату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Також повідомлялося, що шкірний висип є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами (див. Імунна система).

Кров і лімфатична система: дуже рідко — гематологічні відхилення (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз), лімфаденопатія.

Гематологічні відхилення та лімфоденопатія можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані із синдромом гіперчутливості (див. Імунна система).

Імунна система: дуже рідко — синдром гіперчутливості, включаючи такі симптоми, як лихоманка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові та поліорганна недостатність.

Також повідомлялося про висип як частину синдрому гіперчутливості, який супроводжувався різноманітними системними симптомами, включаючи лихоманку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад лихоманка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірного висипу. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити застосування ламотриджину.

Психічні порушення: часто — агресивність, дратівливість; дуже рідко — тик, галюцинації та сплутаність свідомості.

Нервова система

Під час монотерапії за даними клінічних досліджень: дуже часто — головний біль; часто — сонливість, безсоння, запаморочення, тремор; нечасто — атаксія; рідко — ністагм.

За іншими клінічними даними: дуже часто — сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення; часто — ністагм, тремор, безсоння; рідко — асептичний менінгіт (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); дуже рідко — тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, підвищення частоти нападів.

Описано, що ламотриджин може збільшувати вираженість симптомів паркінсонізму у пацієнтів з цією хворобою. Є окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих з цією патологією.

Орган зору

За даними клінічних досліджень (монотерапія ламотриджином): нечасто — диплопія, завіса перед очима.

За іншими клінічними даними: дуже часто — диплопія, завіса перед очима; рідко: кон’юнктивіт.

ШКТ

Під час монотерапії за даними клінічних досліджень: часто — нудота, блювання та діарея.

За іншими клінічними даними: дуже часто — нудота, блювання; часто — діарея.

Гепатобіліарна система: дуже рідко — підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки зазвичай виникає у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак гіперчутливості.

Кістково-м’язова система та сполучні тканини: дуже рідко — вовчакоподібні реакції.

Загальні розлади: часто — стомлюваність.

Біполярні розлади

Шкіра та підшкірні тканини: дуже часто — шкірний висип; рідко — синдром Стівенса — Джонсона.

За даними клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), у хворих на біполярний розлад шкірний висип відзначали у 12% пацієнтів, які приймали ламотриджин. Тоді як у ході контрольованих досліджень шкірний висип спостерігали у 8% хворих, які лікувалися ламотриджином, порівняно з 6% хворих, які приймали плацебо.

Нервова система: дуже часто — головний біль; часто — тривожне збудження, сонливість, запаморочення.

Кістково-м’язова система та сполучні тканини: часто — артралгія.

Загальні розлади: часто — біль, біль у спині.

Особливості застосування

спеціальні застереження

Шкірний висип. Протягом перших 8 тиж від початку лікування ламотриджином може виникати побічна реакція з боку шкіри у вигляді висипу. У більшості випадків висип помірний і минає без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування ламотриджином. До них належали випадки виникнення висипу, що потенційно загрожував життю, зокрема синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Пацієнтам, у яких розвивалися синдром Стівенса — Джонсона або токсичний епідермальний некроліз після застосування ламотриджину, призначати повторно ламотриджин не можна.

У дорослих, які брали участь у дослідженнях із дотриманням сучасних рекомендацій з дозування ламотриджину, частота тяжкого шкірного висипу становить приблизно 1/500 хворих на епілепсію. Приблизно у половині цих випадків діагностували синдром Стівенса — Джонсона (1/1000).

Частота тяжкого шкірного висипу у хворих на біполярні розлади становить 1/1000.

У дітей ризик виникнення серйозного шкірного висипу вищий, ніж у дорослих.

За даними досліджень, частота випадків висипу, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1/300 до 1/100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірного висипу можуть бути помилково сприйняті за інфекцію. Тому лікарі повинні брати до уваги можливість розвитку побічної реакції на препарат у дітей, якщо виникають висип і лихоманка протягом перших 8 тиж терапії.

Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми підвищення доз при терапії ламотриджином (див. ЗАСТОСУВАННЯ), а також із поєднаним застосуванням вальпроату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, у яких відмічали алергію або висип при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірного висипу після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.

При появі висипу на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити застосування ламотриджину, якщо немає доказів, що шкірний висип не пов’язаний з прийомом препарату. Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипу внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялося, що шкірний висип є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами, що включають лихоманку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, асептичний менінгіт (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад лихоманка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірного висипу. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити прийом ламотриджину.

У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотний характер, але іноді може повторюватися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.

Суїцидальний ризик. У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу. Є дані, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.

25–50% пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу. Вони можуть відчувати збільшення вираженості симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема ламотриджин, чи ні.

При лікуванні хворих з різними показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлялося про суїцидальні наміри та поведінку. Дані метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, продемонструвала незначне підвищення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості підвищення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих слід ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворі та ті, хто доглядають за ними, повинні звернутися за медичною допомогою.

Клінічне погіршення при біполярному розладі. За станом пацієнтів, які лікуються ламотриджином з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування. У деяких пацієнтів, тих, хто має в анамнезі суїцидальну поведінку або думки, у молодих та пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути вищий ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що потребуватиме уважного спостереження під час лікування.

Пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, потрібно попередити про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутися за медичною допомогою при їх виникненні.

При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування для пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими, виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

Гормональні контрацептиви

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину. Були отримані дані, що комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг збільшує виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що, у свою чергу, знижує рівень ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Для отримання максимального терапевтичного ефекту в більшості випадків потрібно підвищити (шляхом титрації) підтримувальну дозу ламотриджину (в 2 рази). У жінок, які ще не приймають препарати — індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину підвищити за день до або протягом тижневої перерви (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Тому жінки, які починають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс їх застосування, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря і в більшості випадків їм потрібна корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчалися, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів

За результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, в якому брали участь 16 здорових добровольців, було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелу та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові у разі, коли ламотриджин застосовували разом з гормональними контрацептивами (комбінація етинілестрадіол 30 мкг /левоноргестрел 150 мкг). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнти повинні своєчасно повідомляти про зміни в менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.

Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2). Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів. Це може спричиняти підвищення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом. Тому застосування ламотриджину із субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад з дофетилідом, не рекомендується.

Дигідрофолатредуктаза. Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні ламотриджину не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об’єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці та еритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

Ниркова недостатність. У ході досліджень одноразової дози у пацієнтів з термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину в плазмі крові суттєво не змінювалися. Однак можлива кумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин. Ламотриджин не слід призначати пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин, без консультації лікаря.

Розвиток дітей. Даних стосовно впливу ламотриджину на зростання, статеве дозрівання, формування когнітивних, емоційних та поведінкових функцій немає.

Епілепсія. Раптове припинення прийому ламотриджину, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати підвищення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта потребує раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипу), дозу ламотриджину слід знижувати поступово, протягом не менше 2 тиж.

За опублікованими даними, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування ламотриджином.

Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення щодо частоти виникнення нападів замість покращення стану. У хворих, які мають більше ніж 1 тип нападів, покращення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно із погіршенням контролю за іншим типом нападів. Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.

Є дані, що відповідь на лікування комбінацією з індукторами ферментів є слабшою, ніж на лікування комбінацією неіндукуючих ферментів протиепілептичних засобів. Причина цього невідома.

При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.

Біполярні розлади

Діти (віком до 18 років). Лікування антидепресантами пов’язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей (віком до 18 років) з великими депресивними та іншими психічними розладами.

Фертильність. Застосування ламотриджину у ході репродуктивних досліджень на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив ламотриджину на фертильність людини немає.

Тератогенність. Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода людини, якщо жінка у період вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження ламотриджину на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів у цілому. Жінкам репродуктивного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та мати тяжкі наслідки як для жінки, так і для дитини.

Ризик виникнення вроджених аномалій у дітей, матері яких лікувалися протиепілептичними лікарськими засобами, вищий порівняно з таким у загальній популяції приблизно на 3%. Найпоширенішими вадами, про які повідомлялося, були розщілина губи («заяча» губа), вади розвитку серцево-судинної системи та нервової трубки. Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому слід за можливості застосовувати монотерапію.

Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину. Були отримані постмаркетингові дані з кількох проспективних реєстрів за участю понад 2000 жінок, які отримували монотерапію ламотриджином у І триместр вагітності. Загалом, за цими даними, не було свідчень вагомого підвищення ризику виникнення більшості вроджених вад розвитку, однак за даними обмеженої кількості реєстрів повідомлялося про підвищений ризик виникнення такої вродженої вади, як ізольована розщілина піднебіння. За даними контрольного дослідження, не продемонстровано підвищення ризику розвитку ізольованої розщілини піднебіння порівняно з іншими вадами після застосування ламотриджину. У разі необхідності терапії ламотриджином у період вагітності слід застосовувати найнижчі ефективні терапевтичні дози.

Даних про застосування ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи впливає ламотриджин на ризик виникнення вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.

Як і інші препарати, ламотриджин призначають під час вагітності тільки якщо очікувана користь для жінки переважає можливий ризик для плода.

Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зниження рівня фолієвої кислоти (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Тому слід зважити на необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.

Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриждину та/або його терапевтичний ефект. Відмічено випадки зниження рівня ламотриджину під час вагітності, що потенційно підвищувало ризик втрати контролю за нападами. Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко підвищитися з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у сироватці крові слід перевіряти до, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід модифікувати для підтримки концентрації ламотриджину у сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.

Період годування груддю. Повідомлялося, що ламотриджин виділяється у грудне молоко у варіабельних концентраціях. При цьому рівень ламотриджину у немовляти може досягати 50% відповідного рівня у матері. Тому у деяких дітей, які знаходилися на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект.

Тому користь від годування груддю повинна бути порівнянною з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. За даними двох досліджень за участю добровольців, було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний з координацією зору, руху очей, управління тілом, і суб’єктивний седативний ефект не відрізняються від такого при застосуванні плацебо. При прийомі ламотриджину повідомлялося про запаморочення та диплопію, тому пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на протиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем стосовно можливості керування автомобілем у цих випадках.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

було встановлено, що уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза — це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значиму стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і лікарськими засобами, які метаболізуються цитохромними Р450 ферментами. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Таблиця 1

Вплив лікарських засобів на печінкові ферменти

*Див. ЗАСТОСУВАННЯ.

**Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчалися, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Взаємодія з протиепілептичними препаратами. Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напівжиття приблизно в 2 рази.

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.

Є повідомлення про побічні явища з боку ЦНС, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зниженні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну за участю здорових дорослих добровольців, але зниження дози не вивчали.

У ході досліджень за участю здорових дорослих добровольців, які приймали дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У ході досліджень за участю здорових добровольців було виявлено, що поєднане застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацином та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень. За цими даними, речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при одночасному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15% підвищує концентрацію топірамату.

За даними дослідження, застосування зонісаміду (200–400 мг/добу) разом з ламотриджином (150–500 мг/добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії суттєво не впливало на фармакокінетику ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію в плазмі супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати із їхніх зв’язків з білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами. При одночасному прийомі 100 мг/день ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовувався 2 рази на добу протягом 6 днів 20 пацієнтами, фармакокінетика літію не змінилася.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значимого впливу на фармакокінетику ламотриджину в ході досліджень за участю 12 пацієнтів, лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

У ході дослідження за участю здорових дорослих добровольців 15 мг оланзапіну зменшували площу під кривою «концентрація-час» та C_max ламотриджину в середньому на 24 та 20% відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці відмічали рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг/добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у ході досліджень за участю 14 здорових дорослих добровольців. При поєднаному застосуванні 2 мг рисперидону з ламотриджином у 12 з 14 добровольців повідомлялося про виникнення сонливості порівняно з 1 на 20 добровольців при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У ході клінічного дослідження за участю 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (?100 мг/добу), дозу арипіпразолу було підвищено з 10 до 30 мг/добу протягом 7 днів та застосовано ще протягом 7 днів. Загалом відмічено приблизно 10% зменшення C_max та AUC ламотриджину. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.

Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, 2-N-глюкуроніду, лише мінімально можуть впливати амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини, можна визначити, що ламотриджин не знижує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP 2D6. Результати експериментів in vitro також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину. У ході дослідження за участю 16 жінок-добровольців, які приймали таблетку ламотриджину з комбінацією етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно в 2 рази, що, у свою чергу, спричинило зменшення AUC та C_max ламотриджину в середньому на 52 та 39% відповідно. Концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи в середньому приблизно у 2 рази вищої концентрації ближче до кінця тижневої перерви, ніж при одночасному застосуванні препаратів (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів. За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Виявлено постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелу, що, у свою чергу, спричиняло зменшення AUC та C_max левоноргестрелу в середньому на 19 та 12% відповідно. Вимірювання сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу протягом дослідження свідчить про пригнічення яєчникової гормональної активності в деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону в сироватці крові показаливідсутність гормональних симптомів овуляції у жодної із 16 жінок. Вплив змін рівнів сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелу на активність яєчникової овуляції невідомий (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У ході досліджень за участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, підвищувався рівень виведення та зменшувався період напіврозпаду ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. Пацієнтам, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід дотримуватися режиму лікування, рекомендованого для ламотриджину і відповідних індукторів глюкуронізації (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

За даними досліджень за участю здорових добровольців, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Пацієнтам, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

За даними досліджень за участю здорових добровольців, застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та C_max ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 та 6% відповідно (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Вивчення in vitro впливу ламотриджину на ОКТ 2 продемонстрували, що ламотриджин, але не метаболіт 2-N-глюкуронід, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є більш потужним інгібітором ОКТ 2, ніж циметидин, з ІС₅₀ — показниками 53,8 µМ та 186 µМ відповідно (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Взаємодія із залученням лабораторних тестів. Повідомлялося про вплив ламотриджину на результати тестів щодо швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибнопозитивні показники, особливо при визначенні фенциклідину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний, більш специфічний хімічний метод.

Передозування

є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10–20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також при передозуванні повідомлялося про розширення зубця QRS (затримка внутрішньошлуночкового проведення).

У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати для проведення відповідної підтримувальної терапії.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °C.