Леркамен®, таблетки вкриті оболонкою, 20 мг, №28
Berlin-Chemie Menarini Group, Німеччина

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Механізм дії. Лерканідипін — це антагоніст кальцію дигідропіридинової групи, що пригнічує трансмембранний приплив кальцію у клітини серця та гладеньких м’язів. Механізм його антигіпертензивної дії зумовлений прямою релаксуючою дією на гладкі м’язи судин, внаслідок чого знижується загальний периферичний опір.

Фармакодинамічні ефекти. Незважаючи на короткий T_? лерканідипіну, він має пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок високого коефіцієнта мембранного розподілу і позбавлений негативної інотропної дії завдяки його високій судинній селективності. Оскільки вазодилатація, спричинена лерканідипіну гідрохлоридом, відбувається поступово, то гостра гіпотензія з рефлекторною тахікардією у хворих на АГ спостерігається рідко.

Як і в інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна дія лерканідипіну зумовлена головним чином його (S)-енантіомером.

Клінічна ефективність та безпека. У доповнення до клінічних досліджень, проведених для підтвердження терапевтичних показань, було проведено ще одне невелике неконтрольоване, але рандомізоване дослідження за участю пацієнтів з тяжким ступенем АГ (середнє значення±стандартне відхилення діастолічного АТ крові становило 114,5±3,7 мм рт. ст.). У ході цього дослідження АТ нормалізувався у 40% з 25 пацієнтів при застосуванні дози лерканідипіну гідрохлориду 20 мг 1 раз на добу і у 56% з 25 пацієнтів при застосуванні 2 рази на добу 10 мг лерканідипіну гідрохлориду. У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні у пацієнтів із систолічною АГ лерканідипіну гідрохлорид ефективно знижував систолічний АТ від середнього значення 172,6±5,6 мм рт. ст. до значення 140,2±8,7 мм рт. ст.

Фармакокінетика. Абсорбція. Лерканідипіну гідрохлорид повністю всмоктується після перорального застосування 10–20 мг, а C_max у плазмі крові, яка становить 3,30 нг/мл±2,09 стандартного відхилення та 7,66 нг/мл±5,90 стандартного відхилення відповідно, досягається через 1,5–3 год після прийому.

Два енантіомери лерканідипіну демонструють схожий профіль концентрації у плазмі крові: час досягнення C_max у плазмі крові є однаковим, C_max у плазмі та AUC у середньому в 1,2 раза вище у (S)-енантіомера, а T_? двох енантіомерів в основному однаковий. Взаємоперетворення енантіомерів у дослідженнях in vivo не спостерігалося.

Внаслідок високого метаболізму при першому проходженні абсолютна біодоступність лерканідипіну гідрохлориду, прийнятого пацієнтом після їди, становить приблизно 10%, при цьому вона зменшувалася до ¹/₃ цього значення, якщо препарат застосовували здорові добровольці натще.

Біодоступність лерканідипіну гідрохлориду після перорального прийому збільшується в 4 рази, якщо його приймати не пізніше як через 2 год після вживання дуже жирної їжі, тому лерканідипіну гідрохлорид слід приймати перед прийомом їжі.

Розподіл. Розподіл з плазми у тканини та органи є швидким та обширним.

Ступінь зв’язування лерканідипіну з білками сироватки крові перевищує 98%. Оскільки вміст білків плазми у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок або печінки зменшений, то вільна фракція лікарського засобу може бути збільшена.

Біотрансформація. Лерканідипіну гідрохлорид активно метаболізується ферментом CYP 3A4; незмінений препарат у сечі та калі не виявляється. Він перетворюється головним чином на неактивні метаболіти, і близько 50% прийнятої дози виводиться з організму із сечею.

Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки продемонстрували, що лерканідипін дещо пригнічує CYP 3A4 та CYP 2D6 при концентраціях у 160 і 40 разів відповідно вищих, ніж його C_max у плазмі крові, які досягаються після застосування дози 20 мг. Крім цього, вивчення взаємодії у людей довело, що лерканідипін не модифікує рівень мідазоламу, типового субстрату CYP 3A4, у плазмі крові або метопрололу, типового субстрату CYP 2D6; таким чином, при застосуванні лерканідипіну гідрохлориду в терапевтичних дозах біотрансформації препаратів, що метаболізуються CYP 3A4 або CYP 2D6, очікувати не слід.

Елімінація. Елімінація відбувається головним чином через біотрансформацію.

Середній час термінальної елімінації, за розрахунками, становить 8–10 год; через високу спорідненість з ліпідними мембранами терапевтична активність триває 24 год. Після повторного застосування кумуляції не спостерігалося.

Лінійність/нелінійність. При пероральному застосуванні лерканідипіну гідрохлориду його концентрація у плазмі крові не є прямо пропорційною до прийнятої дози (нелінійна кінетика). Після прийому 10, 20 і 40 мг C_max у плазмі крові, які спостерігалися, мали співвідношення 1:3:8, а AUC мали співвідношення 1:4:18, що вказує на поступове насичення метаболізму при першому проходженні. Таким чином, біодоступність лерканідипіну збільшується з підвищенням дози.

Додаткова інформація в особливих групах пацієнтів. Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у пацієнтів літнього віку та у хворих зі зниженими показниками функції нирок або печінки легкого або помірного ступеня тяжкості подібна до такої, що спостерігається в загальній популяції. У хворих з тяжким ступенем дисфункції нирок або у хворих, яким проводяться сеанси гемодіалізу, концентрації ліків були вищими (приблизно 70%). У хворих з помірним або тяжким ступенем порушення функції печінки системна біодоступність лерканідипіну, імовірно, збільшується, оскільки зазвичай він екстенсивно метаболізується в печінці.

Дані, отримані у ході доклінічних стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень з токсичності багаторазових доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, а також репродуктивної токсичності, вказують на відсутність особливої небезпеки лікарського засобу для людини.

Фармакологічні дослідження з безпеки, які проводили на тваринах, показали відсутність впливу на вегетативну нервову систему, на ЦНС або на шлунково-кишкову функцію при антигіпертензивних дозах.

Значні ефекти, які спостерігалися у тривалих дослідженнях на щурах і собаках, прямо або побічно були пов’язані з відомим впливом високих доз антагоністів кальцію, тобто були наслідком надмірно високої фармакодинамічної активності.

Лерканідипін не є генотоксичним та не проявляє канцерогенної небезпеки.

На фертильність і загальну репродуктивну здатність у щурів лерканідипін не впливав.

Лікування лерканідипіном не мало ніякого впливу на тератогенність у щурів та кролів, проте введення високих доз призводило до загибелі потомства в перед- і постімплантаційний період, а також до уповільнення внутрішньоутробного розвитку. Застосування високих доз лерканідипіну гідрохлориду (12 мг/кг/добу) під час пологів може призводити до дистоції. Процес розподілу лерканідипіну та/або його метаболітів в організмі вагітних тварин та їх проникнення в молоко не вивчали.

Оцінку метаболітів у токсикологічних дослідженнях окремо не проводили.

Показання

есенціальна гіпертензія легкого або помірного ступеня тяжкості.

Застосування

лікарський засіб слід застосовувати переважно вранці, принаймні за 15 хв до сніданку. Таблетки Леркамену? приймати перорально, 1 раз на добу, принаймні за 15 хв до їди. Цей лікарський засіб не слід застосовувати із соком грейпфрута. Рекомендована доза становить 10 мг, але її можна підвищити до 20 мг, залежно від індивідуальної чутливості пацієнта. Підбір дози має бути поступовим, оскільки максимальна антигіпертензивна дія може проявитися через 2 тиж після початку лікування.

Для деяких осіб, у яких не вдається адекватно контролювати рівень АТ одним антигіпертензивним препаратом, може бути доцільним лікування лерканідипіну гідрохлоридом разом з блокатором ?-адренорецепторів (атенолол), діуретиком (гідрохлоротіазид) або інгібітором АПФ (каптоприл або еналаприл).

Оскільки крива залежності «доза-відповідь» крута та має плато при дозах 20–30 мг, малоймовірно, що ефективність буде вища при застосуванні більш високих доз; у той час як частота побічних ефектів може підвищуватися.

Пацієнти літнього віку. Хоча фармакокінетичні дані й клінічний досвід свідчать, що коригування добової дози не потрібне, слід проявляти особливу увагу та обережність на початку лікування пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю. Слід бути особливо обережним на початку лікування пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Незважаючи на те що, як правило, ці пацієнти переносять препарат нормально, підвищення добової дози до 20 мг слід проводити з обережністю. Антигіпертензивний ефект може бути посилений у пацієнтів з порушенням функції печінки, отже в таких випадках необхідне коригування дози.

Леркамен не рекомендується застосовувати у пацієнтів з тяжкою печінковою або тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ <30мл/хв).

Протипоказання

• підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу (див.СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ).
• Період вагітності або годування грудьми (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
• Протипоказано жінкам репродуктивного віку, якщо вони не застосовують ефективну контрацепцію.
• Обструкція судин, що виходять із лівого шлуночка.
• Нелікована застійна серцева недостатність.
• Нестабільна стенокардія.
• Тяжка печінкова та ниркова недостатність.
• Протипоказано застосовувати протягом 1 міс після інфаркту міокарда.
• Одночасне застосування із: сильними інгібіторами CYP 3A4, циклоспорином, грейпфрутом та соком грейпфрута (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Побічна дія

приблизно у 1,8% пацієнтів спостерігалися побічні реакції.

У нижченаведеній таблиці показана частота виникнення побічних реакцій, які, можливо, виникли внаслідок застосування цього лікарського засобу. Вони розподілені за органами і системами органів згідно з MedDRA та за частотою: дуже часто (?1/10), часто (?1/100 до <1/10), нечасто (?1/1000 до <1/100), рідко (?1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (оцінка за наявними даними неможлива). У кожній групі за частотою побічні реакції, що виникали, зазначені в порядку зменшення проявів.

Як видно з таблиці, найчастішими побічними реакціями під час проведення контрольованих клінічних досліджень були: головний біль, запаморочення, периферичні набряки, тахікардія, посилене серцебиття, припливи, кожна з яких виникала не менш ніж у 1% пацієнтів.

У межах постмаркетингового нагляду, згідно зі спонтанними повідомленнями, дуже рідко (<1/10 000) спостерігалися такі небажані ефекти: гіпертрофія ясен, оборотне збільшення кількості трансаміназ печінки в сироватці крові, гіпотензія, підвищення частоти сечовипускання та біль у грудях.

Деякі дигідропіридини рідко можуть призводити до болю в ділянці серця або стенокардії. Дуже рідко у хворих з уже наявною стенокардією може збільшуватися частота, тривалість або тяжкість цих нападів. Можуть спостерігатися поодинокі випадки інфаркту міокарда.

Лерканідипін не має ніякого побічного впливу на рівень глюкози крові та ліпідів у сироватці крові.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє продовжувати моніторинг відношення користь/ризик лікарського засобу. Працівників медичної галузі просять повідомляти про будь-які побічні реакції.

Особливості застосування

слід бути особливо обережним на початку лікування хворих літнього віку.

Синдром слабкості синусового вузла. Треба бути особливо обережним при застосуванні Леркамену хворим із синдромом слабкості синусового вузла, яким не імплантований кардіостимулятор.

Дисфункція лівого шлуночка та ІХС. З обережністю призначати при дисфункції лівого шлуночка серця, незважаючи на те, що гемодинамічно контрольовані дослідження не виявили жодних порушень функції шлуночків. Припускається, що деякі дигідропіридини короткочасної дії асоціюються з підвищеним серцево-судинним ризиком у пацієнтів з ІХС. Незважаючи на те що лерканідипіну гідрохлорид є препаратом довготривалої дії, проте таким хворим лікарський засіб слід застосовувати з обережністю.

Деякі дигідропіридини можуть у поодиноких випадках спричинити виникнення болю в ділянці серця або стенокардії. Дуже рідко пацієнти з уже наявною стенокардією можуть відзначати підвищення частоти, тривалості та тяжкості її нападів. В окремих випадках може спостерігатися інфаркт міокарда (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю. При лікуванні пацієнтів з дисфункцією нирок або печінки слабкого чи помірного ступеня слід виявляти особливу обережність. Хоча рекомендований зазвичай дозовий режим може нормально переноситися цією групою пацієнтів, до підвищення дози до 20 мг/добу потрібно підходити з обережністю. Гіпотензивна дія препарату може посилюватися у пацієнтів з дисфункцією печінки; отже, у таких випадках може потребуватися коригування дози.

Лерканідипін не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжким ступенем дисфункції печінки або нирок (ШКФ <30 мл/хв) (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Індуктори CYP 3A4. Індуктори CYP 3A4, такі як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, можуть знижувати концентрацію лерканідипіну у плазмі крові, і тому ефективність дії лерканідипіну може виявитися нижче очікуваної (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Алкоголь. Слід уникати одночасного вживання алкоголю та Леркамену, тому що це може призвести до посилення судинорозширювальної антигіпертензивної дії лікарських засобів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Лактоза. 1 таблетка містить 30 мг лактози, тому препарат не слід призначати хворим з дефіцитом лактази Лаппа, галактоземією та порушенням всмоктування глюкози/галактози.

Застосування у період вагітності або годування грудьми. Наявні дані свідчать, що лерканідипін не проявляв тератогенного ефекту на щурів та кроликів, а репродуктивні показники у щурів були не ушкоджені.

Оскільки досвід клінічного застосування в період вагітності або годування груддю відсутній та інші дигідропіридини виявили тератогенний ефект у дослідах на тваринах, лікарський засіб не рекомендовано застосовувати протягом періоду вагітності або у жінок репродуктивного віку, якщо вони мають бажання завагітніти та не застосовують ефективну контрацепцію. У зв’язку з високою ліпофільністю лерканідипіну можлива його поява у грудному молоці, тому лікарський засіб не рекомендовано застосовувати в період годування груддю.

Діти. Застосування лерканідипіну дітям (віком до 18 років) не рекомендується, оскільки відсутній клінічний досвід.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Лерканідипін має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Проте слід бути обережним, оскільки можуть виникати запаморочення, астенія, втомлюваність, а в рідкісних випадках — сонливість.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

інгібітори CYP 3A4. Відомо, що лерканідипін метаболізується під впливом ферменту CYP 3A4, і тому інгібітори та індуктори ферменту CYP 3A4, що застосовуються разом з лерканідипіном, можуть впливати на процес його метаболізму та елімінації.

Слід уникати одночасного застосування лерканідипіну гідрохлориду з такими інгібіторами CYP 3A4, як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, еритроміцин, тролеандоміцин (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Дослідження взаємодії із сильним інгібітором CYP 3A4 кетоконазолом показало значне підвищення у плазмі крові концентрації лерканідипіну (збільшення значення AUC у 15 разів та підвищення значення C_max еутомера S-лерканідипіну у 8 разів).

Циклоспорин. Циклоспорин та лерканідипін не слід застосовувати разом (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Як для лерканідипіну, так і для циклоспорину спостерігалося підвищення їх концентрації в плазмі крові в результаті сумісного застосування. Дослідження, що проводили за участю молодих здорових добровольців, показало, що якщо прийом циклоспорину здійснювався через 3 год після прийому лерканідипіну, то концентрація лерканідипіну у плазмі крові не змінювалася, тоді як значення AUC для циклоспорину підвищувалося на 27%. Однак сумісний прийом лерканідипіну гідрохлориду з циклоспорином спричиняє триразове підвищення концентрації лерканідипіну у плазмі крові й збільшення значення AUC циклоспорину на 21%.

Сік грейпфрута. Лерканідипін не слід приймати з грейпфрутом та соком грейпфрута (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Як і в інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та посиленням гіпотензивної дії.

Мідазолам. Одночасне застосування мідазоламу та лерканідипіну в дозі 20 мг у добровольців літнього віку призводило до збільшення приблизно на 40% всмоктування лерканідипіну та зниження швидкості його всмоктування (3 год замість 1,75 год до досягнення C_max). Концентрація мідазоламу не змінювалася.

Субстрати CYP 3A4. Слід бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну гідрохлориду з іншими субстратами CYP 3A4, такими як терфенадин, астемізол, з антиаритмічними засобами ІІІ класу, такими як аміодарон, квінідин.

Індуктори CYP 3A4. До одночасного застосування лерканідипіну гідрохлориду з індукторами CYP 3A4, такими як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, слід підходити з обережністю, оскільки може зменшитися антигіпертензивна дія, тому в такому випадку слід частіше контролювати АТ.

Метопролол. Одночасне застосування лерканідипіну гідрохлориду та метопрололу (блокатор ?-адренорецепторів, що виводиться з організму переважно через печінку) не виявило зміни біодоступності метопрололу, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалася на 50%. Цей ефект може бути пов’язаний зі зменшенням печінкового кровотоку, що спричиняється блокаторами ?-адренорецепторів та може виникати при застосуванні інших препаратів цього класу. Отже, лерканідипін можна без застережень застосовувати з блокаторами ?-адренорецепторів, але при цьому може потребуватися коригування його дози.

Флуоксетин. Дослідження щодо взаємодії з флуоксетином, інгібітором CYP 2D6 та CYP 3A4, яке проводили за участю здорових добровольців віком 65±7 років (середнє значення ± стандартне відхилення) не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики лерканідипіну.

Циметидин. Одночасне застосування циметидину в добовій дозі 800 мг не спричиняє суттєвих змін концентрації лерканідипіну в крові, але при вищій дозі треба бути обережним, оскільки може збільшитися біодоступність й антигіпертензивна дія лерканідипіну.

Дигоксин. Одночасне застосування лерканідипіну в дозі 20 мг у пацієнтів, які постійно приймали ?-метилдигоксин, не виявило ніякої фармакокінетичної взаємодії. У здорових добровольців одночасне застосування 20 мг лерканідипіну з дигоксином призводило до підвищення C_max дигоксину на 33%, тоді як не відбувалося значущих змін ні AUC, ні ниркового кліренсу. Хворі, які одночасно застосовують лерканідипін та дигоксин, мають перебувати під суворим контролем щодо можливої появи ознак інтоксикації дигоксином.

Симвастатин. Коли лерканідипіну гідрохлорид у дозі 20 мг повторно одночасно застосовували із симвастатином у дозі 40 мг, показник AUC лерканідипіну змінювався незначно, тоді як показник AUC симвастатину підвищувався на 56%, а показник AUC активного метаболіту ?-гідроксикислоти — на 28%. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Не очікується взаємодії, якщо лерканідипін приймати вранці, а симвастатин увечері, як це показано для цього лікарського засобу.

Варфарин. При одночасному застосуванні лерканідипіну в дозі 20 мг натще у здорових добровольців змін фармакокінетики варфарину не спостерігалося.

Діуретики та інгібітори АПФ. Лерканідипіну гідрохлорид можна безпечно застосовувати разом з діуретиками та з інгібіторами АПФ.

Алкоголь. Слід уникати вживання алкоголю, оскільки він може підвищувати дію судинорозширювальних антигіпертензивних лікарських засобів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Передозування

під час післяреєстраційного досвіду повідомляли про три випадки передозування (150 мг, 280 мг та 800 мг лерканідипіну відповідно, спричинені спробою самогубства).

Симптоми. Як і у випадку інших дигідропіридинів, можна було очікувати, що передозування спричинить надмірну периферичну вазодилатацію з помітною артеріальною гіпотензією та рефлекторною тахікардією.

Лікування. У випадку тяжкої артеріальної гіпотензії, брадикардії та втрати свідомості може бути корисна кардіоваскулярна підтримка з в/в введенням атропіну для лікування брадикардії.

Враховуючи пролонговану фармакологічну дію лерканідипіну, важливо спостерігати за станом серцево-судинної системи пацієнтів з передозуванням протягом мінімум 24 год. Інформація щодо оцінки діалізу відсутня. Оскільки лікарський засіб є високоліпофільним, найімовірніше, що його концентрація у плазмі крові не є параметром, який відображає тривалість періоду ризику, а діаліз може бути неефективним.

Умови зберігання

спеціальні умови зберігання не потрібні. Лікарський засіб зберігати в оригінальній упаковці.