Рипронат, розчин для ін'єкцій, ампули 5 мл, 100 мг/мл, №10
Rompharm Company, Румунія

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом гамма-бутиробетаїну (ГББ), у якого один атом вуглецю заміщений атомом азоту. Його дію на організм можна пояснити двояко.

Вплив на біосинтез карнітину. Мельдоній, оборотно інгібуючи гамма-бутиробетаїнгідроксилазу, знижує біосинтез карнітину і тому перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот через оболонки клітин, таким чином перешкоджаючи накопиченню в клітинах сильного детергента — активованих форм неокислених жирних кислот. Таким чином, попереджається ушкодження клітинних мембран.

У разі зниження концентрації карнітину в умовах ішемії затримується ?-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню в клітинах, стимулюється окислення глюкози та відновлюється транспортування АТФ від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). По суті, клітини забезпечуються поживними речовинами та киснем, а також оптимізується споживання цих речовин.

У свою чергу, у разі збільшення біосинтезу попередника карнітину, тобто ГББ, активізується NO-синтетаза, у результаті чого покращуються реологічні властивості крові та знижується периферичний опір судин.

При зниженні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється, і у клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот.

Вважається, що в основі ефективності дії мельдонію лежить підвищення толерантності до клітинного навантаження (при зміні кількості жирних кислот).

Функція медіатора у гіпотетичній ГББ-ергічній системі. Висунуто гіпотезу про те, що в організмі існує система переносу нейрональних сигналів — ГББ-ергічна система, яка забезпечує перенесення нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину — ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином переносячи електричний імпульс, а сам перетворюється на ГББ. Далі гідролізована форма ГББ активно транспортується в печінку, нирки та яєчники, де перетворюється на карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу.

При зниженні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого підвищується концентрація ефіру ГББ.

Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ та може виконувати функції медіатора. На противагу цьому ГББ-гідроксилаза «не впізнає» мельдоній, тому концентрація карнітину не підвищується, а знижується. Таким чином, мельдоній, замінюючи «медіатор» і сприяючи підвищенню концентрації ГББ, призводить до розвитку відповідної реакції організму. У результаті зростає загальна метаболічна активність також у інших системах, наприклад у ЦНС.

Вплив на ЦНС. В експериментах на тваринах встановлено антигіпоксичну дію мельдонію та дію, що сприяє мозковому кровообігу. Мельдоній оптимізує перерозподіл об’єму мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків, підвищує міцність нейронів в умовах гіпоксії.

Мельдонію притаманна стимулювальна дія на ЦНС — підвищення рухомої активності та фізичної витривалості, стимуляція поведінкових реакцій, а також антистресорна дія — стимуляція симпатоадреналової системи, накопичення катехоламінів у головному мозку і надниркових залозах, захист внутрішніх органів від змін, спричинених стресом.

Ефективність при неврологічних захворюваннях. Вивчено процес реабілітації пацієнтів з порушеннями неврологічного характеру (після перенесених захворювань кровоносних судин головного мозку, операцій на головному мозку, травм, перенесеного кліщового енцефаліту).

Результати перевірки терапевтичної активності мельдонію свідчать про його дозозалежну позитивну дію на фізичну витривалість і відновлення функціональної незалежності в період одужання.

Під час аналізу змін окремих і сумарних інтелектуальних функцій після застосування препарату встановлено позитивну дію на відновлюваний процес інтелектуальних функцій у період одужання.

Встановлено, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (головним чином за рахунок оновлення фізичної функції організму), до того ж він сприяє усуненню психічних порушень.

Мельдонію притаманний позитивний вплив на функцію нервової системи — зменшення вираженості порушень у пацієнтів з неврологічним дефіцитом у період одужання.

Покращується загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення пошкодження нервів головного мозку та патології рефлексів, регресія парезів, покращення координації рухів та вегетативних функцій).

Фармакокінетика. Абсорбція. Після разового перорального застосування мельдонію в дозах 25, 50, 100, 200, 400, 800 або 150 мг C_max та AUC збільшуються пропорційно до застосованої дози. Час досягнення C_max у плазмі крові (t_max) становить 1–2 год. При повторному застосуванні доз рівноважна концентрація в плазмі досягається через 72–96 год після застосування першої дози. Можливе накопичення мельдонію в плазмі крові. Їжа трохи затримує всмоктування мельдонію, не змінюючи показники C_max та AUC.

Розподіл. Мельдоній із кровотоку швидко розподіляється в тканинах. Зв’язування з білками плазми крові збільшується залежно від часу після застосування дози. Мельдоній і його метаболіти частково проходять через плацентарний бар’єр. У дослідженнях на тваринах доведено, що мельдоній виділяється в грудне молоко.

Біотрансформація. При дослідженні метаболізму на експериментальних тваринах встановлено, що мельдоній головним чином метаболізується в печінці.

Виведення. У виведенні мельдонію і його метаболітів з організму має значення ренальна екскреція. T_? становить приблизно 4 год. При застосуванні повторних доз T_? відрізняється.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку з порушеннями функції печінки або нирок, у яких підвищена біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок, у яких підвищується біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію. Неклінічні дослідження показали, що при пероральному застосуванні у тварин мельдоній у дозах 20, 100 та 500 мг/кг малотоксичний та не впливає на діяльність нирок. Існує взаємодія ниркової реабсорбції мельдонію або його метаболітів (наприклад 3-гідроксимельдонію) і карнітину, у результаті якої збільшується нирковий кліренс карнітину. Відсутній прямий вплив мельдонію, ГББ і комбінації мельдоній/ГББ на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки, у яких підвищується біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію. Під час дослідження токсичності на тваринах при застосуванні мельдонію в дозі вищій за 100 мг/кг встановлено забарвлення печінки в жовтий колір і денатурація жирів. У гістопатологічних дослідженнях на тваринах після застосування високих доз мельдонію (400 мг/кг і 1600 мг/кг) встановлено накопичення ліпідів у клітинах печінки. Змін показників функції печінки у людей після застосування високих доз 400–800 мг не спостерігалося. Не можна виключити можливу інфільтрацію жирів у клітини печінки.

Показання

у комплексній терапії у таких випадках:

• захворювання серця та судинної системи: стабільна стенокардія навантаження, хронічна серцева недостатність (I–III  функціональний клас за класифікацією NYHA), кардіоміопатія, функціональні порушення діяльності серця та судинної системи;
• гострі та хронічні ішемічні порушення мозкового кровообігу;
• знижена працездатність, фізичне та психоемоційне перенапруження;
• період одужання після цереброваскулярних порушень, травм голови та енцефаліту.

Застосування

для застосування внутрішньо. У зв’язку з можливим збуджувальним ефектом препарат рекомендується застосовувати в першій половині дня.

Дорослі. Захворювання серця і судинної системи, порушення мозкового кровообігу. Доза становить 500–1000 мг/добу. Добову дозу можна застосовувати всю одразу або розподілити на 2 прийоми. Максимальна добова доза становить 1000 мг.

Знижена працездатність, перенапруження та період одужання. Доза становить 500 мг/добу. Добову дозу можна застосовувати всю одразу або розділити на дві разові дози. Максимальна добова доза становить 500 мг.

Тривалість курсу лікування становить 4–6 тиж. Курс лікування можна повторити 2–3 рази на рік.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку з порушеннями функцій печінки та/або нирок може виникнути необхідність у зниженні дози препарату.

Пацієнти з порушеннями функцій нирок. Оскільки препарат виводиться з організму нирками, пацієнтам з порушеннями функцій нирок від легкого до середнього ступеня слід застосовувати нижчу дозу препарату.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки. Пацієнтам з порушеннями функцій печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості слід застосовувати нижчу дозу препарату.

Діти. Відсутні дані про безпеку та ефективність застосування мельдонію у дітей (віком до 18 років), тому застосування препарату у цієї категорії пацієнтів протипоказане.

Протипоказання

підвищена чутливість до мельдонію та/або будь-якої з допоміжних речовин препарату; підвищений внутрішньочерепний тиск (при порушенні венозного відтоку, внутрішньочерепних пухлинах); тяжка печінкова та/або ниркова недостатність (немає достатніх даних про безпеку застосування).

Побічна дія

побічні ефекти класифіковано за системами органів за MedDRA та частотою виникнення: часто (?1/100 до <1/10), рідко (?1/10000 до <1/1000).

Побічні ефекти, про які повідомлялося в опублікованих клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період:

*Побічні ефекти, про які є інформація і які спостерігалися у раніше проведених неконтрольованих клінічних випробуваннях мельдонію.

Особливості застосування

пацієнтам з порушеннями функцій печінки та/або нирок легкого або середнього ступеня в анамнезі при застосуванні препарату необхідно дотримуватися обережності (слід проводити контроль функцій печінки та/або нирок).

Багаторічний досвід лікування гострого інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії в кардіологічних відділеннях показує, що мельдоній не є препаратом першого ряду при гострому коронарному синдромі.

Через можливий розвиток збуджувального ефекту препарат рекомендується застосовувати в першій половині дня.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Для оцінки впливу мельдонію на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та післяпологовий розвиток досліджень на тваринах недостатньо. Потенційний ризик для людини невідомий, тому препарат у період вагітності протипоказаний.

Годування груддю. Доступні дані досліджень на тваринах свідчать про проникнення мельдонію в грудне молоко. Невідомо, чи проникає мельдоній у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят, тому у період годування груддю препарат протипоказаний.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати інші механізми не проводили.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

мельдоній можна застосовувати разом з нітратами пролонгованої дії та іншими антиангінальними засобами (стабільна стенокардія навантаження), серцевими глікозидами та діуретичними препаратами (серцева недостатність). Також його можна комбінувати з антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмічними засобами та іншими препаратами, що поліпшують мікроциркуляцію.

При одночасному застосуванні мельдонію з лізиноприлом виявлена позитивна дія комбінованої терапії (вазодилатація головних артерій, покращення периферичного кровообігу та якості життя, зменшення психічного та фізичного стресу).

Мельдоній може посилювати дію препаратів, що містять гліцерилтринітрат, ніфедипін, блокатори ?-адренорецепторів та інші гіпотензивні засоби та периферичні вазодилататори.

У результаті одночасного застосування препаратів заліза та мельдонію у пацієнтів з анемією, спричиненою дефіцитом заліза, поліпшувався склад жирних кислот в еритроцитах.

При застосуванні мельдонію в комбінації з оротовою кислотою для усунення пошкоджень, спричинених ішемією/реперфузією, спостерігається додатковий фармакологічний ефект.

Мельдоній допомагає усунути патологічні зміни серця, спричинені азидотимідином, та опосередковано впливає на реакції оксидативного стресу, спричинені азидотимідином, які призводять до дисфункції мітохондрій. Застосування мельдонію в комбінації з азидотимідином або іншими препаратами для лікування СНІДу має позитивний вплив при лікуванні набутого імунодефіциту.

У тесті втрати рефлексу рівноваги, спричиненої етанолом, мельдоній зменшував тривалість сну. Під час судом, спричинених пентилентетразолом, встановлена виражена протисудомна дія мельдонію. У свою чергу, при застосуванні перед терапією мельдонієм блокатора ?₂-адренорецепторов йохімбіну в дозі 2 мг/кг маси тіла та інгібітора синтази оксиду азоту N-(G)-нітро-L-аргініну в дозі 10 мг/кг повністю блокується протисудомна дія мельдонію.

Передозування мельдонію може посилити кардіотоксичність, спричинену циклофосфамідом.

Дефіцит карнітину, що утворюється при застосуванні мельдонію, може посилити кардіотоксичність, спричинену іфосфамідом.

Мельдоній чинить захисну дію у разі кардіотоксичності, спричиненої індинавіром, і нейротоксичної дії, спричиненої ефавірензом.

Не застосовувати препарат разом з іншими засобами, що містять мельдоній, оскільки підвищується ризик виникнення побічних реакцій.

Передозування

не повідомлялося про випадки передозування. Мельдоній малотоксичний та не спричиняє загрозливих побічних ефектів. При зниженому АТ можливі головний біль, запаморочення, тахікардія, загальна слабкість. Лікування симптоматичне. У разі тяжкого передозування необхідно контролювати функції печінки та нирок. Гемодіаліз не має суттєвого значення при передозуванні мельдонію у зв’язку з вираженим зв’язуванням з білками крові.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °С у сухому місці.